Né dans une ferme près de Collins dans l'État de Mississippi (Comté de Covington), il est le troisième des neuf enfants d'Annis et Charles Forrest Andrews, un pasteur baptiste. Il reçoit pour prénom les noms de deux des professeurs de son père. La famille ne tarde pas à partir pour le Texas, où elle s'installe à Huntsville, lieu de naissance des plus jeunes enfants (dont l'acteur Steve Forrest).
Après avoir suivi le collège sur place, Dana Andrews fit des études de gestion à Houston. Il travailla brièvement comme comptable pour Gulf & Western.
En 1931, il se rendit à Los Angeles, pour tenter une carrière de chanteur, tout en faisant de petits jobs, comme pompiste. Un de ses employeurs lui paya des études de chant classique, ainsi qu'à la Playhouse de Pasadena, prestigieux théâtre et école d'art dramatique. Andrews fut engagé par Samuel Goldwyn et, neuf ans après son arrivée à Los Angeles, se vit offrir son premier rôle au cinéma, dans le western de William Wyler Le Cavalier du désert, dont la star était Gary Cooper.
Le rôle d'Andrews dans l'Étrange Incident de William A. Wellman, avec Henry Fonda, est souvent cité comme un des meilleurs de son début de carrière. Il fit d'excellentes prestations dans
Laura, où il donnait la réplique à Gene Tierney et dans Les Plus Belles Années de notre vie, qui remporta neuf Oscars. Beaucoup considèrent qu'il s'agit de son meilleur rôle.
Dès 1950, l'alcoolisme commença à perturber sa carrière (il avait même failli lui coûter la vie au volant). Il fut souvent cantonné à des rôles secondaires et à des personnages de série B, parfois bons (il déclara un jour qu'il avait plus gagné dans l'immobilier qu'en tant qu'acteur). Toutefois, le sommet artistique de sa carrière se situe sans doute en 1956, avec les deux derniers films tournés par Fritz Lang aux États-Unis : La Cinquième Victime et L'Invraisemblable Vérité.
En 1963, il fut élu président de la Guilde des acteurs. En 1972, après quatre ans de sobriété, il fut l'une des premières célébrités à faire une déclaration publique en faveur des Alcooliques Anonymes.
Dana Andrews épousa Janet Murray le jour de l'an 1932. Elle mourut en 1935, peu de temps après la naissance de leur fils David (musicien et compositeur, mort d'hémorragie cérébrale en 1964). Le 17 novembre 1939, il épousa en seconde noce l'actrice Mary Todd. Ils eurent trois enfants : Katharine, en 1942, Stephen, en 1944, et Susan, en 1948. En dépit de son succès, la famille vivait dans une maison relativement modeste à Studio City.
À Ia fin de sa vie, Andrews souffrit de la maladie d'Alzheimer. Il mourut en 1992 de problèmes cardiaques et de pneumonie.