Jeffrey Dean Morgan, né à Seattle, est le fils de Richard Dean et Sandy Thomas. Il est allé à l'école Ben Franklin, au collège Rose Hill et au lycée Lake Washington, situé à Kirkland, dans la banlieue de Seattle.
Morgan jouait au basket-ball au lycée et à l'université jusqu'à ce qu'il soit blessé au genou, ce qui mit fin à son désir de carrière sportive. "La seule raison pour laquelle je suis allé à l'université était de jouer au basket-ball", dit-il dans une interview avec EntertainmentOnline en 2003. Il quitta l'école avec l'intention de peindre et d'écrire.
Sa carrière d'acteur commença un peu accidentellement : il aida un ami à déménager de Seattle à Los Angeles et comptait n'y rester qu'un week-end, mais n'en repartit pas.
Il fut aussi graphiste. Jeffrey vient d'apprendre qu'il est le papa d'un petit garçon de 5 ans issu de sa relation avec la comédienne Sherrie Ross. En couple désormais avec l'actrice
Hilarie Burton, ils ont eu un petit garçon Gus, en mars 2010.
Sa carrière débuta en 1991 avec le film Uncaged. Il fut l'acteur principal de la série Burning zone : menace imminente où il apparut dans 10 des 19 épisodes.
Depuis 2000, il eut de nombreux rôles dans des productions télévisées telles que Urgences, JAG, Walker, Texas Ranger, Angel, Tru Calling : Compte à rebours, Les Experts, Sliders, les mondes parallèles, Monk. Durant la saison 2005-2006, il apparut simultanémment dans trois séries télévisées :
- Supernatural, où il joue John Winchester, le mystérieux père de Sam (Jared Padalecki) et de Dean (Jensen Ackles) ;
- Weeds, où il joua le défunt mari de Nancy Botwin (Mary-Louise Parker), Judah Botwin ;
- Grey's Anatomy, où il joua un personnage récurrent dans la saison 2, Denny Duquette, qui entretenait une relation avec Izzie Stevens (Katherine Heigl). Dans la troisième saison, son personnage fit une apparition durant la scène de la mort de la mère de Meredith. Il revient pour plusieurs épisodes dans la saison 5, ses apparitions sont le fait de l'imaginaire d'Izzie Stevens.
Morgan participa également au film
P.S. I Love You, inspiré du roman de Cecelia Ahern, qui sort en 2007, ainsi qu'au film The Accidental Husband.
Il accède a la célébrité en 2009 pour son rôle de Edward Blake/Le comédien dans l'adaptation cinématographique du roman graphique Watchmen de Alan Moore et Dave Gibbons, réalisée par Zack Snyder (L'Armée des morts, 300)