John Paul Cusack est né à Evanston dans l'Illinois aux États-Unis, dans une famille catholique irlandaise. Son père, Dick Cusack (1925-2003) était aussi un acteur et réalisateur de documentaires et possédait sa propre société de production. Il était également l'ami de l'activiste Philip Berrigan. Sa mère Nancy (née Carolan), est un ancien professeur de mathématiques et activiste politique. Il est le frère de
Joan,
Ann, Bill et Susie. Il a eu une liaison avec Minnie Driver et Neve Campbell. Il pratique le kickboxing depuis plus de vingt ans.
Il a notamment tourné sous la direction de Stephen Frears (Les Arnaqueurs et High Fidelity), Alan Parker (Aux bons soins du Dr Kellogg), Terrence Malick (
La Ligne rouge), Tim Robbins (Broadway 39e rue), Spike Jonze (Dans la peau de John Malkovich), Clint Eastwood (Minuit dans le jardin du bien et du mal), Roland Emmerich (
2012), Rob Reiner (
Stand by Me) et Woody Allen (Ombres et brouillard et Coups de feu sur Broadway).
A la fin des années 1990, John Cusack confirme son statut de star avec les succès au box-office: Tueurs à gages (Grosse Pointe Blank) et Les Ailes de l'enfer (Con Air), blockbuster de Jerry Bruckheimer où il partage l'affiche avec Nicolas Cage. Les années suivantes, il apparaît dans des films très divers: en marionnettiste dans Dans la peau de John Malkovich (Being John Malkovich), en propriétaire de magasin de disques malheureux en amour dans High Fidelity ou en assassin dans la satire politique, War, Inc., où il joue avec Hilary Duff et Marisa Tomei.
Sa soeur Joan Cusack joue dans beaucoup de ses films. Ils apparaissent ensemble dans Un monde pour nous (Say Anything) de Cameron Crowe, Tueurs à gages (Grosse Pointe Blank), High Fidelity, Broadway, 39ème rue (Cradle Will Rock) de Tim Robbins, Un enfant pas comme les autres (Martian Child) et War, Inc..
John Cusack est un fan de baseball et supporte à la fois les Chicago Cubs et les Chicago White Sox.