Il commence en jouant dans Pas de larmes pour Joy, mais les deux minutes où il apparaît ne sont pas retenues dans le film final. Lindsay Anderson le remarque lors d'un casting et lui propose un rôle dans If....
C'est en voyant ce film que Stanley Kubrick lui donnera ensuite le rôle principal d'Orange mécanique.
Acteur brillant au visage mi-angélique mi-diabolique, McDowell reste essentiellement connu pour ce rôle qui lui colla à la peau tout du long de sa carrière, ne parvenant jamais vraiment à se débarrasser de cet encombrant prestige.
Ce physique troublant lui permet d'incarner le terrible empereur Caligula dans le film du même nom de Tinto Brass en 1979.
Il tourne ensuite encore avec Lindsay Anderson dans les suites de If..., Le Meilleur des mondes possible et Britannia Hospital.
Il joue H.G.Wells dans le film de science-fiction C'était demain.
En 2004, il interprète le rôle du tueur en série Chikatilo dans le film Evilenko.
En 2007, il incarne le personnage-clef énigmatique Linderman dans la série Heroes.
Il incarne dans le remake du film culte de John Carpenter, le docteur Loomis dans le film
Halloween (2007) et Halloween 2 (2009).
Il est marié à Kelley Kuhr. De ce troisième mariage, il a un enfant, et deux autres d'un second mariage. Il vit actuellement à Los Angeles.