Il oeuvre principalement dans la science-fiction et a participé à plusieurs adaptations de jeux vidéo.
Il fait ses débuts avec le violent Shopping avec Sean Pertwee, Jude Law et Sadie Frost en vedettes, qui interprètent des voleurs casseurs de vitrines. Le film est censuré en Angleterre et aux États-Unis, et est uniquement diffusé en vidéo.
Anderson écrit et réalise
Mortal Kombat, adaptation du jeu culte, un film qui connaît un gros succès et fait connaître son réalisateur du grand public. Malgré cela, Anderson refuse de diriger la suite
Mortal Kombat : Destruction Finale, qui sera un échec. Paul Anderson enchaîne avec Soldier avec Kurt Russell, écrit par David Webb Peoples et qui lorgne vers Blade Runner, puis dirige Event Horizon, le vaisseau de l'au-delà (Event Horizon), un film d'horreur spatial clairement influencé par Alien ou Hellraiser. Celui-ci reçoit un accueil timide qu'Anderson attribuera aux coupes imposées par les producteurs.
Avec un budget plus réduit, Paul Anderson s'attelle à la série
Resident Evil avec Milla Jovovich dans le rôle principal ; il en réalise le premier volet. Il écrit et réalise dans la même période Alien vs Predator dont l'histoire se situe au croisement chronologique des deux fameuses sagas (après Predator 2 mais avant Alien).
Après le succès du premier Resident Evil, la production décide d'en mettre un second en chantier. Paul Anderson ne le réalisera pas, mais il participera au scénario et à la production. Ce deuxième volet, toujours avec Milla Jovovich, s'intitule Resident Evil : Apocalypse (sorti en 2004). Il réitére ses exploits toujours en temps que scénariste et producteur en 2007 avec le 3e volet censé être le dernier intitulé Resident Evil : Extinction.
Il produit une autre adaptation de jeu video culte en 2007, Dead or Alive. Puis en 2008 il réalise Death Race remake du film La Course à la mort de l'an 2000 sorti en 1975. Avec pour star l'acteur Jason Statham.
Il est ensuite choisi par la production des 3 volets Resident Evil pour mettre en scène le quatrième volet officiellement lancé sur les rails, il le réalise alors en 3D et sera le seul de la quadrilogie à bénéficier de cette technologie. Ce film, qui réunit une nouvelle fois sa femme à la ville Milla Jovovich mais aussi la star de la série Heroes, Ali Larter et la star de la série Prison Break Wentworth Miller, est sorti en France le 22 septembre 2010.
Paul W.S. Anderson devrait s'atteler à une nouvelle licence cinématographique de jeu video, celle de la célèbre franchise Driver.
Paul Anderson est depuis le 22 août 2009 le mari de l'actrice Milla Jovovich, et tous deux sont les parents d'Ever Gabo, née le 3 novembre 2007 à Los Angeles.
Après Resident Evil : Afterlife, Paul Anderson s'est attelé à la réalisation des trois mousquetaires, film qui sortira en octobre 2011 en France et en 3D. Il préparera ensuite la 5ème aventure d'Alice pour le film Resident Evil 5.