Betsy Drake, fille aînée de deux expatriés américains, est née à Paris en 1923. Bien que son grand-père Tracy Drake et son grand-oncle John Drake (1872-1964) soient les fondateurs du Drake Hotel à Chicago, la famille fut ruinée dans le crack boursier de 1929. Elle dut travailler comme mannequin et standardiste pour payer ses leçons d'art dramatique.
Cary Grant la remarqua d'abord en 1947, dans la production londonienne de Deep Are The Roots. Partageant le même bateau pour rentrer aux Etats-Unis, ils entamèrent une relation sur-le-champ. Betsy Drake signa ensuite un contrat avec la RKO et David Selznick, apparaissant dans son premier film La Course au mari (Every Girl Should Be Married) avec Cary Grant en 1948.
Le jour de Noël 1949, ils se marièrent et choisirent de mener une vie privée discrète et introspective. En 1952, ils partagent l'affiche du film Cette sacrée famille (Room for One More), et Drake enchaîne les seconds rôles dans des films comme La Blonde explosive (Will Success Spoil Rock Hunter?).
En 1956, Drake est rescapée de la collision de son paquebot transatlantique italien Andrea Doria avec le vapeur Stockholm. Passagère en première classe, elle revenait d'une visite à son mari en tournage en Italie où il eut une aventure avec
Sophia Loren (ce qu'elle racontera dans son autobiographie).
Grant et Drake se séparent en 1958, tout en restant bons amis, et divorcent en 1962. Leur mariage constitue sa plus longue union. L'acteur lui fut reconnaissant de l'avoir ouvert à d'autres centres d'intérêt (sans rapport avec sa carrière), et de lui avoir fait découvrir la thérapie par le LSD, alors légal, qui lui procura la paix qu'il recherchait. (Drake aurait commencé à prendre du LSD afin de vaincre le traumatisme du naufrage de l'Andrea Doria.)
Drake abandonna ensuite la comédie pour d'autres activités tel que l'écriture. En 1971, elle publie son premier roman, avant de devenir psychothérapeute. Sa dernière apparition à l'écran fut dans Cary Grant: A Class Apart, un documentaire dans lequel elle revient sur Grant et leur relation.