Après des études de théâtre coupées à une formation de danse classique, et une première expérience professionnelle comme enseignante d'anglais, Dee Walace se tourne vers l'art dramatique. Elle met en scène plusieurs pièces, puis se rend à New York où elle rate de peu un rôle dans un prestigieux spectacle musical.
Dee Wallace se spécialise alors dans la publicité puis décroche son premier rôle au cinéma dans un film de science fiction, The Stepford Wives de Bryan Forbes en 1975. Après de nombreux autres second rôles, elle gagne son premier grand rôle dans le film d'horreur
Hurlements de Joe Dante en 1980. Sur cette lancée, elle atteint le sommet de sa carrière avec le succès de E.T. l'extraterrestre de Steven Spielberg en 1982 où elle incarne la mère attentionnée et compréhensive.
Pourtant cette célèbrité ne va pas durer : après une dernière prestation remarquée dans une adaptation du très célèbre roman de Stephen King, Cujo de Lewis Teague en 1983, elle joue essentiellement dans des téléfilms et des Séries TV tels que Les Nouvelles Aventures de Lassie en 1989. Elle participe à des films à petit budjet dont Alligator 2 : la mutation en 1991. En 1993 on peut la voir dans le film original My Family Treasure de Rolfe Kanefsky et Edward Staroselsky et en 1996 dans Fantômes contre fantômes de Peter Jackson.