Djimon Hounsou arrive très tôt en France. Il n'a alors que 13 ans. Il se retrouve à Lyon chez ses frères, actuellement l'un à Brest et l'autre à Brive. Mais ses études ne marchant pas, il se lance dans le mannequinat, incité par son physique avantageux. En mai 1987, il lâche tout et monte sur Paris, à l'aventure. Après des semaines de galère à dormir dans la rue, il est repéré un matin en train de se laver dans la fontaine en face du centre Beaubourg, par une personne travaillant pour Thierry Mugler. Son physique harmonieux lui sautera aux yeux. C'est le début du conte de fée. Il deviendra mannequin, pour Thierry Mugler. C'est grâce à cette prestigieuse collaboration qu'il posera pour un album de couturier, et tournera dans trois vidéos réalisées par David Fincher : Roll With It, Express Yourself et Straight Up, avec les participations respectives de Steve Winwood, Madonna et Paula Abdul. Il pose également pour le livre de photos d'Herbert Ritts Men and women et participe à la vidéo de Janet Jackson, Love Will Never Do Without You.
Arrivé en 1990 à Los Angeles pour y devenir acteur, il tient son premier rôle cette même année dans Without You I'm Nothing, mais ne parlant pas encore l'anglais (il parle déjà le français et plusieurs langues gbe : le fon-gbe, le gun-gbe et le mina), il a quelques problèmes lorsque les dialogues sont modifiés la veille du tournage. Deux ans plus tard dans le thriller de Jonathan Kaplan, Obsession fatale, suivi en 1994 d'une participation au Stargate de Roland Emmerich. Steven Spielberg, en lui offrant le rôle de Cinque dans Amistad, lui fournit l'occasion de tenir un premier rôle, pour lequel il vient en outre d'être nommé aux Golden Globes dans la catégorie Meilleur acteur.
Son physique et ses origines africaines font de lui l'acteur parfait pour les rôles de « costaud » ou d'autochtone meilleur et plus intelligent que ne le font croire les autres: ses rôles de combattant, coéquipier de Russell Crowe, dans
Gladiator (2000), de détective dans Le Boulet (2002), de soldat soudanais dans Frères du désert, de motard dans Biker boyz (2003) et de chef tribal dans Lara Croft Tomb Raider le berceau de la vie. Jim Sheridan lui permet toutefois de varier son jeu d'acteur en lui confiant le rôle d'un mystérieux artiste peintre, voisin d'une famille irlandaise fraîchement débarquée à New York, dans In America (2004). Il a joué plus récemment sous la direction de Michael Bay dans le film d'action
The Island (2005), ainsi que dans
Eragon, un film d'Heroic fantasy, sorti sur les écrans en 2006, et dans lequel il incarne le leader d'une communauté se rebellant contre un roi tyrannique. Il joue également en 2006 dans Blood Diamond, un film engagé d'Edward Zwick sur le trafic de pierres précieuses issues de conflits africains, aux côtés de Leonardo DiCaprio. La rumeur du moment raconte qu'il pourrait tenir le rôle principal dans le film God of War.