Membre de la tribu Oneida, Graham Greene travaille d'abord comme dessinateur technique et technicien du génie civil avant de devenir preneur de son pour divers groupes de rock. Il dirige ensuite un studio d'enregistrement à Hamilton, dans l'Ontario, et se rend en Angleterre pour participer à des expériences de théâtre collectif.
De retour au Canada, Graham Greene fait sa première apparition à l'écran dans Running brave (1983), une évocation de la vie du coureur Billy Mills signée D.S. Everett, puis donne la réplique à Al Pacino dans Revolution (1985) de Hugh Hudson. C'est Danse avec les loups de Kevin Costner qui le révèle au grand public. Il remporte alors une citation à l'Oscar pour son rôle de Kicking Bird.
Dès lors, Graham Greene se voit très souvent proposer des rôles d'Indien en raison de ses origines. C'est ainsi qu'il figure au casting de Coeur de tonnerre (1992) de Michael Apted, Maverick (1994) de Richard Donner ou encore L' Education de Little Tree (1997) de Richard Friedenberg.
Eternel second rôle, il parvient tout de même à diversifier son jeu d'acteur en incarnant un coéquipier de Bruce Willis dans Une journée en enfer (1995) de John McTiernan, un détective dans Jessie (1998) de Raoul Ruiz, un condamné à mort dans La Ligne verte (1999) de Frank Darabont ou encore un concurrent de Cuba Gooding Jr. dans une course de chiens de traîneaux mise en scène par Brian Levant dans Chiens des neiges (2001).
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“ Rien que pour Graham Greene ( le sioux de Danse avec les loups)....ça sent la poussière, la sueur et Sam Shepard a la grande classe ”— cercle518 février 2020
“ Kilmer, touchant dans sa résistance à admettre ses racines, et Greene, superbe de décontraction et d'humour cynique, forment un duo d'enfer. ”— Cocodeal31 août 2021
“ Ici pas de bluff, juste une quinte flush comprenant Foster, Gibson, Garner, Coburn et Greene. Une telle main ne peut que rafler la mise. ”— bredele 7 septembre 2017