D'abord professeur d'histoire-géographie, il devient journaliste à Europe 1 en 1978 d'abord comme reporter puis comme présentateur de flashs d'information. Rédacteur en chef adjoint en charge du journal de 8 heures, puis de la tranche 7-8.
En 1987, il rejoint La Cinq de Silvio Berlusconi et de Robert Hersant pour y présenter le journal de 20 heures jusqu'en 1991. Il sera ensuite directeur adjoint de la rédaction de la chaîne d'information continue LCI de juin 1994 à juin 1997. Parallèlement, il anime LMI, le grand rendez-vous politique de TF1.
Après cette carrière de journaliste, il devient animateur de talk-show. Il présente et produit ainsi Nulle part ailleurs sur Canal+ de septembre 1997 à juin 1999. Il sera "renvoyé" par la direction des programmes de Canal+ (Alain de Greef et Bernard Zekri, responsable de la rédaction) selon lui, d'une manière brutale et intolérable. Ce limogeage l'amènera à publier un essai ("La Peur Bleue"), dans lequel il dévoilera les manoeuvres et dérives de cette chaîne privée.
À la rentrée 1999, il retrouve Europe 1 pour présenter une série d'interviews du lundi au vendredi entre 18h30 et 19h. Parallèlement, il rejoint en septembre 2001 la chaîne France 2 pour animer un magazine littéraire Campus, le magazine de l'écrit, ainsi que Trafic.musique à partir d'octobre 2002.
En septembre 2004, il quitte Europe 1, pour réaliser une interview quotidienne sur la chaîne I>Télé, tout en continuant ses deux émissions sur France 2. À la rentrée 2005, l'émission, qui suit La Grande Édition (un journal 30 minutes présenté par Harry Roselmack), est rebaptisée La Grande Édition, la suite pour être diffusée du lundi au jeudi de 18h30 à 19h30. Le vendredi, Guillaume Durand présente à 19h20 Le Franc Parler, un entretien de 40 minutes avec une personnalité politique diffusé en direct et en simultanée sur I>Télé et France Inter, en partenariat avec l'hebdomadaire Le Point. Il arrête de présenter Le Franc Parler en janvier 2006, puisqu'à cette date, ses deux émissions sur France 2 sont fusionnées dans une nouvelle version de Campus diffusée tous les vendredi soirs en direct à 22h30.
À la fin de la saison 2005/2006, il quitte I>Télé (où il est remplacé par Thomas Hugues) en raison d’une clause d’exclusivité avec France 2. En septembre 2006, il crée l'émission Esprits libres sur France 2, qui remplace Campus. Ce nouveau rendez-vous culturel orienté vers le débat permet de confronter auteurs, artistes, critiques, spécialistes et téléspectateurs avertis.
À partir du 3 septembre 2007, il revient sur Europe 1 pour animer l'émission de libre-antenne À l'air libre du lundi au vendredi, en remplacement de Pierre-Marie Christin.
À la rentrée 2008, alors qu'il est remplacé sur Europe 1 par Marie Drucker et Patrick Cohen et qu'Esprits libres n'est pas reconduit sur France 2, il anime sur la chaîne publique L'objet du scandale, un magazine revenant sur « des grands faits de société » le dimanche après-midi. En septembre 2009, il succède à Jean-Luc Hees à la présentation de la matinale de Radio Classique.
Guillaume Durand est le fils des galeristes Lucien et Nicole Durand qui ont été des initiateurs de l'avant-garde en France, ce qui explique sa passion pour l'art contemporain.
Marié deux fois, Guillaume Durand a cinq enfants.
Il a épousé sa première femme en 1978, avec laquelle il a eu trois enfants : une fille née en 1979 et deux garçons nés respectivement en 1981 et en 1986,.
En avril 2009, il a épousé Diane de Mac Mahon, réalisatrice et directrice d'antenne de la chaîne i>Télé entre 1999 et 2002. Partageant leur vie depuis 1999, ils ont eu un garçon né en 1998 et une fille née en 2008.
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“ C'est un délice que d'entendre sur les lèvres de l'élégante et raffinée Carole Bouquet ce mémorable : prends moi comme une ouvrière ! ”— Theus14 janvier 2014