Fille de diplomate et d'une enseignante, elle vit une enfance d'expatriée au fil des mutations de son père. Ancienne gymnaste, diplômée de l'université du Maryland, elle commence sa carrière avec un rôle dans le soap opera The Doctors à la fin des années 1970. Elle a été une des actrices majeures des années 1980 avant de voir sa carrière marquer le pas au cours des années suivantes.
Son premier rôle au cinéma lui apporte une célébrité immédiate : Matty Walker, la séductrice rouée et irrésistible de La Fièvre au corps (1981) illustre sa capacité à incarner les femmes fatales. Elle enchaîne avec des rôles de comédies où elle triomphe également : L'Homme aux deux cerveaux (1983) et surtout À la poursuite du diamant vert (1984) qui lui apporte son premier succès public et sa première récompense d'actrice : un Golden globe. Elle poursuit avec d'autres succès qui lui permettent de rencontrer de prestigieux réalisateur : L'Honneur des Prizzi de John Huston (qui lui vaut un nouveau Golden globe), Peggy Sue s'est mariée de Francis Ford Coppola. La Guerre des Rose (1989) lui voit retrouver son partenaire fétiche Michael Douglas. Elle prête sa voix grave et sensuelle au personnage de Jessica Rabbit dans Qui veut la peau de Roger Rabbit.
Après cette décennie de succès, elle ne retrouvera plus de rôle cinématographique de cet acabit. Ses problèmes de santé (Polyarthrite rhumatoïde) et la prise de poids qui en découle l'explique sans doute en partie. Elle marque tout de même le public grâce à des rôles où elle n'hésite pas à ridiculiser le glamour : elle est la Serial Mother, de John Waters, elle est Mme Lisbon dans
Virgin Suicides de Sofia Coppola, Sue Collini dans la série Californication, et elle incarne même Charles Bing, le père travesti de Chandler dans la série Friends.
Depuis 1990, c'est au théâtre qu'elle a conquis le plus de reconnaissance : à Broadway où elle reprend avec succès le rôle de Maggie dans La Chatte sur un toit brûlant (elle récolte une nomination au Tony Awards). En 2000, à Londres, elle reprend le rôle de Mme Robinson dans l'adaptation théâtrale du Lauréat. En 2005, elle est choisie par le dramaturge Edward Albee pour incarner Martha dans la nouvelle production new-yorkaise de Qui a peur de Virginia Woolf ? (théâtre). C'est à nouveau un grand succès public et critique.
En 1986, le chanteur autrichien Falco lui rend hommage dans la chanson The Kiss of Kathleen Turner.