D'origine norvégienne et suédoise, Lee Tergesen est diplômé de l'école American Musical and Dramatic Academy de la ville de New York.
Il débute en 1992 dans le film Wayne's World et sa suite,
Wayne's World 2, en 1993. Il tourne ensuite dans les séries télévisées Code Lisa en 1994 et dans Homicide.
Par la suite, Tergesen gagne de la notoriété avec le rôle de Tobias Beecher dans Oz (1997-2003). C'est au cours du tournage d'une scène de la série Oz qu'il a perdu l'usage d'un de ses index après les avoir claqués contre les barreaux de prison.
Il a joué dans plusieurs films comme Point Break,
Shaft, Monstre ou encore Mémoire effacée. Il a aussi fait de nombreuses apparitions ponctuelles dans des séries télévisées comme Urgences, Rescue Me, les héros du 11 septembre, New York police judiciaire ou encore, New York section criminelle.
Tergesen a joué dans Desperate Housewives, où il interprète le parrain d'une association des Alcooliques Anonymes attiré sexuellement par Bree Van de Kamp. Plus récemment, il a joué dans le film The Texas Chainsaw Massacre: The Beginning.
Il est le frère de l'acteur Chris Tergesen, qui est marié à Toni Lewis.