Michael Clarke Duncan vit une enfance difficile dans l'un des quartiers les plus défavorisés de Chicago. Il envisage tout d'abord de faire carrière dans le football américain, mais sa mère, qui l'élève seul, lui interdit de fréquenter les stades qu'elle juge trop dangereux. Il continue ses études dans les transmissions à l'Alcorn State University (Mississipi), mais a dû arrêter pour faire vivre sa famille, et s'occuper de sa mère, tombée malade. Il s'enrôle, sur les conseils de sa mère, dans une compagnie de gaz, la People Gas Company, dans sa ville natale. Dans le même temps, sa carrure lui permet de faire des petits boulots comme videur de boîtes de nuit. Au milieu des années 80, il rencontre un producteur de théâtre qui l'engage en tant qu'agent de sécurité dans la tournée de la pièce Beauty Shop, Part 2. Il part pour Hollywood, puis signe avec une petite agence, tourne dans des spots publicitaires. Peu à peu, son physique et sa stature hors norme (il mesure 2m06 pour 143 kilos) lui valent d'être recruté sur les plateaux des grands studios. Entre temps, il travaille comme garde du corps pour
Will Smith. En 1999, son rôle dans
La ligne verte est unanimement acclamé par la critique.