Il naît au Chili en 1972 d'une mère espagnole, et d'un père chilien. Un an après sa naissance, ses parents fuient le pays suite au coup d'État d'Augusto Pinochet. Il grandit à Madrid, où il s'inscrit à la faculté de sciences. Mais il abandonne ses études, et se consacre à sa plus grande passion : le cinéma. À l'âge de 19 ans, il réalise son premier court-métrage, La cabeza. En 1996, son premier long métrage
Tesis, qui prend l'univers des snuff movies en toile de fond, remporte un premier grand succès commercial. Le film fait sensation au Festival de Berlin dont il fait l'ouverture et remporte l'année suivante sept Goyas du cinéma espagnol dont ceux du meilleur film, du meilleur "nouveau metteur en scène" et du meilleur scénario original.
En 1997, il réalise
Ouvre les yeux, un film d'anticipation porté par une intrigue psychologique. L'oeuvre est saluée par la critique internationale et par plusieurs prix dans des festivaux internationaux, notamment à Berlin et Tokyo. Impressionné par le film,
Tom Cruise acquiert les droits d'adaptation et produit un remake,
Vanilla Sky, dans lequel il joue le rôle principal ce qui permet à Amenábar de tourner son film suivant, une oeuvre fantastique produite par la star américaine et interprétée par son épouse d'alors :
Nicole Kidman. Les Autres (The Others et Los otros en espagnol), coproduction hispano-américaine, est un nouveau succès mondial.
En février 2004, il a révélé son homosexualité dans un magazine espagnol. En 2005, son film
Mar adentro qui relate le parcours du marin et écrivain tétraplégique Ramón Sampedro, reçoit l'Oscar du meilleur film étranger après avoir été couronné à Venise, aux Golden Globes et au Goyas où il a obtenu 14 trophées (sur 15 nominations).
En 2009, il met en scène Agora, un film à grand spectacle inspiré de la vie de la mathématicienne et philosophe grecque Hypatie avec
Rachel Weisz dans le rôle principal.