Rachel Weisz grandit dans le quartier londonien de Hampstead. Sa mère, Edith, est une psychanalyste d'origine autrichienne née à Vienne. Son père, George, est un inventeur hongrois d'origine juive qui s'est réfugié en Angleterre pour échapper aux nazis. La mère de Rachel a été décrite comme étant catholique, juive,, ou d'origine juive. Weisz dit avoir grandi dans une famille juive intellectuelle et se décrit comme juive,. Elle a une soeur, Minnie, artiste peintre.
Elle fait sa scolarité à la North London Collegiate School, puis au Benenden School puis, dès l'âge de treize ans, à St Paul's Girls' School (en).
Elle entre à Trinity Hall de l'Université de Cambridge, où elle monte une petite troupe de théâtre : les Cambridge Talking Tongues, qui gagneront un Guardian Student Drama Award pendant le Edinburgh Festival Fringe. Après avoir obtenu son diplôme de littérature anglaise, elle peut se consacrer entièrement à sa passion pour le théâtre, plus particulièrement pour la comédie.
En 1993, elle décroche ses premiers rôles dans des téléfilms et séries (dont Inspecteur Morse), puis en 1995 en incarnant Gilda dans Sérénade à trois, pièce de théâtre de Noël Coward datant de 1933, au Gielgud Theatre dans le West End.
En 1995, elle apparaît pour la première fois sur grand écran dans
Poursuite (Chain Reaction), où elle se fait remarquer par le réalisateur Bernardo Bertolucci qui lui propose la même année un rôle dans Beauté volée. Elle continue à travailler dans le cinéma anglais ; on la voit dans My Summer with Des, Au coeur de la tourmente, Trois Anglaises en campagne, et I Want You, film de Michael Winterbottom.
Rachel Weisz connaît la consécration en 1999, lorsqu'elle interprète le rôle d'une jeune égyptologue dans
La Momie (de Stephen Sommers, avec notamment Brendan Fraser dans le rôle principal). Elle a également joué dans la suite de ce film, Le Retour de la momie (2001).
Elle délaisse le théâtre en 2001 pour se consacrer entièrement au cinéma, mais on a pu la voir dans Soudain l'été dernier de Tennessee Williams dans le rôle de Catherine, et dans Fausses Apparences de Neil LaBute (dont elle a aussi produit une version cinématographique en 2003).
Elle tourne environ un film par an, dont
Stalingrad (2001), Pour un garçon (2002), Le Maître du jeu (2003), et
Constantine (2005).
En 2005, elle joue dans The Constant Gardener, une adaptation au cinéma du roman éponyme de John le Carré dont l'histoire se déroule dans les bidonvilles kenyans de Kibera et Loiyangalani. Elle se vit décerner l'Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle pour ce rôle, ainsi que le Golden Globe et le Screen Actors Guild Award. Dans son pays natal elle fut reconnue pour ce rôle avec une nomination au BAFTA de la meilleure actrice et les prix de l'actrice de l'année aux London Critics Circle Film Awards et British Independent Film Awards.
En 2006 elle est invitée à rejoindre l'Academy of Motion Picture Arts and Sciences. La même année, elle joue dans The Fountain de Darren Aronofsky et incarne la voix de Saphira dans
Eragon, et en 2007 dans My Blueberry Nights de Wong Kar-wai.
Ses projets futurs incluent Une arnaque presque parfaite, où elle incarnera le rôle d'une riche Américaine victime de deux escrocs (Adrien Brody et Mark Ruffalo), l'adaptation cinématographique du roman Lovely Bones (le tournage a commencé en octobre 2007), Luna, et Sin City 2.
Le 7 juillet 2007 elle prend part à la section américaine de Live Earth.
Fin 2010, elle double son propre personnage dans la série américaine Les Simpsons.