Fils d'un père policier et d'une mère enseignante, il s'adonne au football en rêvant de devenir professionnel, mais une fracture du pied accidentelle l'oblige à y renoncer.
Il se tourne vers l'école d'art dramatique de Malaga et intègre à 21 ans le théâtre national d'Espagne et en 1981 décroche rapidement un rôle dans " Los Terranos ", une pièce d'Alfredo Manas avec qui il se produit jusqu'en 1986.
En 1982, il apparaît pour la première fois au cinéma grâce à Pedro Almodóvar dans Le Labyrinthe des passions. Avec ce réalisateur, il tourne aussi
Matador, La Loi du désir, Femmes au bord de la crise de nerfs et Attache-moi !. En 1982 et 1983, il tourne aussi dans quelques films espagnol plus discret : Pestañas postizas, Y del seguro... líbranos señor ! et El Señor Galindez.
Il est découvert aux États-Unis grâce aux films qu'il a tourné avec Almodóvar et désiré par Madonna (dans In Bed with Madonna) qui se dit capable de tout pour l'avoir. Hollywood lui fait les yeux doux. En 1992, Antonio quitte son pays pour tourner son premier film américain The Mambo Kings.
Lorsqu'il débarque dans la capitale du cinéma, l'acteur ne parle pas un seul mot d'anglais. Le réalisateur du film Arne Glimcher lui fait apprendre le texte de façon phonétique. Un an après, il maitrise un peu mieux la langue et tourne dans
Philadelphia de Jonathan Demme, où il joue le petit ami de Tom Hanks.
Antonio tourne ensuite La Maison aux esprits, Entretien avec un vampire, Four Rooms. Il décroche son premier grand rôle dans un film américain grâce à Robert Rodriguez qui lui propose le rôle du mariachi dans le remake de
Desperado. C'est la consécration avec
Evita, où il a justement pour partenaire Madonna. Ce rôle lui a valu une citation aux Golden Globe du meilleur acteur d'une comédie musicale. Il excelle également dans Le Masque de Zorro, aux côtés de Catherine Zeta-Jones, qui sera suivit le 28 octobre 2005 par La Légende de Zorro.
Il tourne encore un film à gros budget avec Le treizième guerrier, puis enchaîne avec The White River Kid. En 2001, il a joué dans Spy Kids (Espion en herbe au Québec), où il interpréte un père de famille qui ne peut se décider à révéler sa vraie nature à ses enfants. L'année suivante, il tourne Femme Fatale, sous la houlette de Brian De Palma.
En 2004 et 2007, il prête sa voix au Chat Potté dans Shrek 2 et Shrek le troisième.
Il interprète également le Fantôme de l'opéra aux côtés de Sarah Brightman, la célèbre chanson qui fut également reprise par Nightwish.
En 1988, il se marie avec Ana Leza puis, après avoir divorcé, il épouse l'actrice Melanie Griffith, le 14 mai 1996, avec laquelle il a une fille née deux ans plus tard.