Don Siegel débute sa carrière comme monteur pour la firme Warner Brothers et travaille notamment sur le classique de
Michael Curtiz,
Casablanca. En 1945, il réalise deux courts-métrages qui remportent chacun un Oscar : le documentaire Hitler Lives et le conte de Noël Star in the night. Il dirige son premier long-métrage, le film noir Le Verdict (The Verdict), en 1946 et quitte la Warner en 1949. Au cours des années suivantes, des films comme Les Révoltés de la cellule 11 (Riot in Cell Block 11) en 1954, L'Invasion des profanateurs de sépultures (Invasion of the body snatchers) en 1956, son seul film de science-fiction et L'Ennemi public (Baby Face Nelson) (1957) lui permettent d'asseoir sa réputation de solide réalisateur de films d'action.
Pendant les années 60, il dirige notamment Les Rôdeurs de la plaine (Flaming Star) en 1960, western dans lequel joue
Elvis Presley, et À bout portant (The Killers) en 1964, film noir inspiré d'une nouvelle d'Hemingway déjà adaptée au cinéma par
Robert Siodmak. Le film est tourné pour la télévision, mais jugé trop violent pour être télédiffusé, il est distribué en salles.
En 1968, Siegel fait la rencontre de
Clint Eastwood avec qui il travaillera sur cinq films dont L'Inspecteur Harry (Dirty Harry) en 1971, le film le plus célèbre et le plus controversé de sa carrière. En 1976, Siegel tourne le western Le Dernier des géants (The Shootist), seule collaboration personnelle avec
John Wayne et chant du cygne de l'acteur. Siegel travaille avec Eastwood une dernière fois en 1979 pour L'Évadé d'Alcatraz (Escape From Alcatraz, 1979). En 1982, il réalise son dernier film Jinxed !. Il s'entend mal avec la vedette
Bette Midler et est victime d'une crise cardiaque pendant le tournage. À sa sortie, le film reçoit un accueil critique défavorable.
De 1948 à 1953, il est marié avec l'actrice
Viveca Lindfors, dont il eut un fils
Kristoffer Tabori. Il se remaria avec Doe Avedon en 1957 dont il eut quatre enfants.