Née à Culver City, Californie, Drew Blythe Barrymore vient d'une famille d'acteurs réputés : son grand-père était l'acteur de théâtre John Barrymore, elle est la petite-nièce de Lionel Barrymore et Ethel Barrymore. Son père, John Drew Barrymore et son demi-frère, John Blyth, sont aussi acteurs (mais bien moins populaires que les autres Barrymore). Sa mère, Jaid Barrymore, est une actrice et productrice allemande d'origine hongroise. Elle est la filleule de Steven Spielberg. Peu de temps après sa naissance, ses parents divorcent .
Ceci explique sa carrière précoce : elle fait sa première apparition télévisée à l'âge de 11 mois, dans une publicité de nourriture pour chiens. Après avoir joué dans un film, Au-delà du réel en 1980, et dans deux téléfilms, Suddenly, Love (1978) et Bogie (1980), elle devient célèbre à l'âge de 7 ans grâce à son rôle de la petite Gertie dans E.T. l'extra-terrestre de Steven Spielberg (dont elle est la filleule).
Elle dévoile l'étendue de son talent deux ans plus tard dans
Charlie (adaptation du roman Firestarter de Stephen King) où elle incarne une fillette possédant le pouvoir de pyrokinésie. Elle tourne dans plusieurs films comme Divorce à Hollywood, pour lequel elle obtient une nomination au Golden Globe de la meilleure actrice dans un second rôle.
Cette célébrité précoce ne lui sera d'abord pas très bénéfique : elle découvre l'alcool à 9 ans, fume du cannabis à 10 et prend de la cocaïne à 12. La vie nocturne et les fêtes constantes qu'elle mène deviennent un sujet populaire dans les médias,.
À l'âge de 13 ans, elle entre en cure de désintoxication, mais fait une tentative de suicide à 14 ans, ce qui la fait entrer de nouveau en cure, suivie d'un séjour de trois mois chez le chanteur David Crosby et sa femme,.
Elle décrira plus tard cette période de sa vie dans son autobiographie publiée en 1990, La petite fille perdue (Little Girl Lost). L'année suivante, suite à une requête du tribunal pour mineurs, elle obtient son émancipation et emménage dans son propre appartement.
Bien qu'elle se fût séparée de ses problèmes de drogues en entrant dans l'âge adulte, elle garde cette image de « mauvaise fille », et l'exploite même pour relancer sa carrière dans les années 1990, après une succession de petits rôles dans des films de série B et à la télévision. Drew joue tour à tour une séductrice dans Fleur de poison et une prostituée dans le western au féminin Belles de l'Ouest. Le premier, faute de succès commercial, devient populaire grâce à la télévision et la vidéo, le second n'obtient pas d'énorme écho de la part du public. Néanmoins, elle obtient une nomination au Golden Globe de la meilleure actrice dans un téléfilm ou minisérie pour Le Démon des armes.
Puis elle pose nue dans le Playboy de janvier 1995. Cette même année, durant le show télévisé de David Letterman, elle monte sur le bureau de l'hôte et lui montre ses seins en guise de cadeau d'anniversaire.
C'est à partir de 1995 et 1996 qu'elle fait son retour au cinéma, d'abord avec les films Batman Forever, où elle tient un rôle secondaire, suivi de la comédie dramatique Avec ou sans hommes, partageant ainsi la vedette avec Whoopi Goldberg et Mary-Louise Parker et
Tout le monde dit I Love You, la comédie musicale de Woody Allen. Néanmoins, c'est son rôle de Casey Becker dans
Scream qui lui permet d'acquérir une plus grande notoriété,, bien qu'elle a un petit rôle.
Drew continue sur la voie du succès et de la reconquête du public avec des comédies gentiment déjantées ou des comédies romantiques telles que Wedding Singer, avec comme partenaire Adam Sandler , Wishful Thinking, Méli-Mélo et À tout jamais, qui obtiennent pour la plupart un bon accueil de la part du public.
C'est en 1999 que sa carrière prend un nouveau tournant, puisqu'elle débute une carrière de productrice, via sa société de production Flower Films, créée en 1995 avec Nancy Juvonen, avec des films dans lequel elle joue notamment tels que Collège Attitude et les films populaires Charlie et ses drôles de dames et sa suite, dans lesquels la jeune actrice-productrice partage la vedette avec Cameron Diaz et Lucy Liu. Les énormes succès commerciaux des deux volets de Charlie's Angels permettent de consolider sa réputation et celle de sa maison de production,.
En 2001, elle produit et incarne le rôle d'un professeur d'anglais dans le
thriller fantastique Donnie Darko . Bien que le film n'ait pas obtenu le succès escompté - car sorti peu de temps après les attentats du 11 septembre, il obtient le statut de film culte lors de sa sortie en DVD.
Elle n'hésite pas toutefois à changer de registre avec justesse en jouant des rôles plus dramatiques comme dans Écarts de conduite ou Confessions d'un homme dangereux, première réalisation de George Clooney, dans lequel elle retrouve Sam Rockwell après Charlie et ses drôles de dames.
Elle produit et partage la vedette avec Ben Stiller dans Un duplex pour trois, suivi d'Adam Sandler (également producteur via sa société Happy Madison Productions), qu'elle retrouve après Wedding Singer dans Amour et amnésie.
De 2005 à 2007, elle apparaît au générique de films variés tels que les comédies Terrain d'entente, des frères Farrelly et Le Come-Back, avec comme co-vedette Hugh Grant et le drame Lucky You,, partageant la vedette avec Eric Bana.
Après avoir fait un tour dans la case doublage (George le petit curieux, Le Chihuahua de Beverly Hills, la série Les Griffin, dans lequel elle double la petite amie de Brian,,), elle revient sur le devant de la scène en 2009 en jouant dans le film choral Ce que pensent les hommes et en incarnant la fille - bisexuelle - de Robert De Niro et soeur de Kate Beckinsale et Sam Rockwell dans le drame Everybody's Fine. Puis elle incarne l'un des rôles principaux du téléfilm Grey Gardens, au côté de Jessica Lange, ce qui lui permet d'obtenir le premier Golden Globe de sa carrière.
Elle participe pour la sixième fois depuis 1982 à l'émission humoristique de NBC, Saturday Night Live, devenant ainsi la première femme à venir six fois dans le show depuis sa création en 1975,.
La même année, elle fait ses débuts de réalisatrice avec
Bliss, comédie sur les rollers derby, avec Ellen Page comme actrice principale. Drew tient quant à elle un second rôle. N'ayant pas obtenu le succès escompté en salles, Bliss reçoit néanmoins l'éloge de la critique, et une nomination au Cheval de bronze du Festival international du film de Stockholm.
En 2010, elle partage la vedette avec son compagnon de l'époque, Justin Long, dans la comédie romantique Trop loin pour toi.
Drew Barrymore est bisexuelle, et a déclaré qu'« une femme et une femme sont belles comme le sont un homme et une femme ».
Elle a été mariée au barman Jeremy Thomas du 20 mars au 28 avril 1994, au comédien Tom Green du 7 juillet 2001 au 15 octobre 2002 (Green a demandé le divorce en décembre 2001).
De 2002 à 2006, elle a vécu avec Fabrizio Moretti, le batteur de The Strokes.
En 2007, elle vit avec l'acteur Justin Long dont elle se sépare un an plus tard. En août 2010, l'actrice annonce officiellement leur rupture définitive sur le tournage de leur film en commun Trop loin pour toi.
Elle est également la marraine de la fille de Kurt Cobain et Courtney Love, Frances Bean Cobain.