Il naît dans une famille de la petite bourgeoisie allemande. Il commence des études de philologie à Berlin et d'histoire de l'art à Heidelberg, avant de se tourner vers le théâtre. Durant la Grande guerre, il est mobilisé et sert dans l'aviation. Il se consacre au cinéma au lendemain de la défaite de 1918.
Il commence par signer des oeuvres sentimentales ou fantastiques qui s'inscrivent dans la tradition du romantisme allemand. Il s'affirme très vite comme un réalisateur de grand talent par un style vif et tourmenté qui évoque l'expressionnisme pictural et poétique. Ce style éclate dans un film resté célèbre, inspiré du Dracula de Bram Stoker,
Nosferatu le vampire, sorti en 1922.
Il enchaîne les films forts, entre réalisme et fantastique, et réalise des oeuvres majeures, comme
Le Dernier des hommes (1924), avec
Emil Jannings, et Faust, une légende allemande (1926), qui l'imposent aux côtés de
Fritz Lang et
Georg Wilhelm Pabst comme une des principales figures du cinéma allemand.
Son travail est remarqué aux États-Unis, où il se rend, invité par les studios de la Fox, et où il réalise L'Aurore, qui est généralement considéré comme son chef-d'oeuvre et comme un des plus grands films de l'histoire du cinéma.
Décidé à faire carrière aux États-Unis, il y réalise d'autres films dans un style assez réaliste jusqu'à son dernier, d'esprit symboliste, tourné en Polynésie,
Tabou, qui annonçait peut-être un tournant dans son oeuvre.
A quarante-deux ans, il trouve la mort dans un accident de la route, une semaine avant la première de Tabou.