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Né le 21 février 1955 à Saint Thomas dans les îles Vierges américaines, Kelsey Grammer s'installera dans l'État du New Jersey après le divorce de ses parents. En 1968, quand Kelsey avait 13 ans, son père, qu'il n'avait connu que deux fois dans sa vie, a été assassiné dans le jardin devant sa maison aux îles Vierges. En 1975, sa soeur a été violée avant d'être tuée quittant un restaurant Red Lobster à Colorado Springs, au Colorado. À 20 ans Kelsey s'est inscrit au programme de théâtre de l'école Juilliard à New York, mais il n'assistait plus aux cours et fut renvoyé de l'école. En 1980, ses deux frères jumeaux sont morts après une attaque de requin lors d'une plongée sous-marine.
Grammer a été marié trois fois. Son premier mariage avec son instructeur de danse Doreen Alderman durera huit années, de 1982 à 1990, et produit un enfant, une fille Spencer. Son deuxième mariage, avec la strip teaseuse Leigh-Anne Csuhany, durera une année (1992-1993). Grammer prétend qu'elle était violente et que, après avoir parlé de divorce, elle a tenté de se suicider par une overdose de médicament Tylenol et de vin, provoquant chez elle une fausse couche. Depuis août 1997, Grammer est marié à Camille Donatacci, une top model nudiste. Ils ont eu depuis un garçon et une fille grâce à une mère porteuse. Grammer a une autre fille, Greer, née en 1992, avec la styliste Barrie Buckner.
Après ses études à la Juilliard School, Kelsey passe très vite sur les planches et se spécialise dans les oeuvres shakespeariennes. C'est à Broadway dans les pièces Othello et Macbeth qu'il fait ses débuts sur les planches. Avec sa stature assez imposante (1m85) mais aussi un timbre de voix profond, Kelsey Grammer marque dans les rôles qu'il joue.
Mais c'est en 1984 qu'il apparaît dans la sitcom Cheers, créée en 1982, dans le rôle du docteur Frasier Crane, un personnage qu'il ne quittera plus pendant 20 ans et qui lui vaudra trois Emmy Awards et onze nominations. De 1984 à 2004, les Américains auront été habitués à voir Kelsey Grammer sous les traits de Frasier Crane, qui fait son apparition dans Cheers et, à l'arrêt de celle-ci (au bout de dix saisons), dans le spin-off Frasier, qui aura une longévité et une popularité comparable à la série première. Dans Cheers, qui pendant dix ans autour du barman Sam Malone et dans le bar éponyme se seront succédé une vaste galerie de personnages et de piliers de comptoir dont fait partie Frasier Crane. Ce psychanalyste ayant étudié à Harvard y lance déjà ses mots d'humour, entre cynisme et humour désabusé; car le Dr Crane n'hésite pas à brocarder les petits défauts de ses semblables et à pester contre l'inculture de ce monde, quitte à passer pour un snob et un perpétuel insatisfait. Il y rencontrera Lilith Sternin, sa future femme, pour laquelle il ressent une violente passion en dépit de la froideur et de la rigidité (voire de la frigidité) sans commune mesure de celle-ci.
À l'arrêt de Cheers en 1993, la popularité de celle-ci est si grande que la décision d'en faire une série dérivée est vite prise. Tout aussi populaire que la série, c'est le personnage de Frasier Crane qui est repris. Le spitch de Frasier prend là où Cheers s'arrête. Frasier revient à Seattle, d'où il est originaire, pour se remettre de son divorce avec Lilith. Mais très vite l'environnement de ce maniaque ayant horreur de toute forme de perturbation de sa routine, se voit bouleversé. Il accueille son père, Martin Crane, policier à la retraite blessé à la hanche, Daphne Moon son infirmière britannique médium et surtout Eddie, le Jack Russell Terrier de son père, le cauchemar de ses canapés en cuir et de ses coûteuses chaussures. On y fait là la connaissance d'une galerie de personnages tout aussi savoureuse que dans Cheers, puisque, à la famille de Frasier s'ajoutent divers personnages assez décalés.