En 1973, elle est choisie parmi plus de 600 canditates par le réalisateur
William Friedkin pour interpréter Regan MacNeil l'enfant possédée de L'Exorciste, aux côtés de
Ellen Burstyn et de
Max von Sydow.
Elle fera plus tard cette déclaration à propos de son rôle: « Je voulais jouer une princesse. Je voulais jouer dans les films Disney, je voulais jouer dans
Lassie, je ne voulais pas jouer un monstre. »
Le film est un succès mondial malgré la censure. Cependant, outre les éloges du monde du cinéma, Linda Blair reçut des menaces de mort et le studio Warner assura sa protection en faisant emménager la police chez elle durant six mois.
Considérée comme une actrice d'exception, elle poursuit sa carrière dans de prestigieuses productions parfois controversées tels que Born Innocent ou Sarah T. - Portrait Of a Teenage Alcoholic dans lequel elle interprète une enfant battue et alcoolique. Puis en 1974, elle donne la réplique à
Charlton Heston et
Karen Black dans 747 en péril où elle joue une jeune fille malade transportée à Los Angeles pour une greffe du rein. Deux ans plus tard, une suite de L'Exorciste est envisagée: L'Exorciste 2 : l'hérétique. Dans un premier temps, Linda Blair refuse le projet. Elle revient finalement sur sa décision qu'elle regrettera après avoir lu la dernière version du scénario. « Après cinq réécritures, ce n'était plus du tout la même chose. C'est l'une des plus grandes déceptions de ma carrière. » La jeune comédienne à pour partenaire
Louise Fletcher et Richard Burton ainsi que
Max von Sydow. Réalisé par
John Boorman, le film est un échec commercial avec seulement 30 749 142 $ et critique.
William Peter Blatty le trouve « très mauvais » et
William Friedkin, après en avoir vu seulement 30 minutes, « calomnieux et un horrible ». Seule la journaliste Pauline Kael le préfère à l'original. Linda Blair sera nommée au Saturn Award pour sa performance. En décembre 1977, elle est arrêtée dans un appartement de Miami par la police en compagnie de dealers. Elle prétend alors être venue pour acheter un "chien", en réalité nom de code pour "cocaïne". Elle est ensuite arrêtée pour trafic de stupéfiants. L'affaire fait scandale à Hollywood et le cinéma ferme ses portes à la jeune actrice, à commencer par ses agents de l'époque. En octobre 1999 lors d'une interview télévisée pour E! True Hollywood Story, elle déclare que cet événement a définitivement ruiné sa carrière.
Durant les années 1980, elle apparaîtra dans des films mineurs souvent horrifiques parmi lesquels Les Rues de l'enfer (Savage Streets) aux côtés de la scream queen
Linnea Quigley. Elle tourne entre autres Les Anges du Mal, l'un des pires souvenirs de sa carrière, et rencontre
Sylvia Kristel pour Chaleur Rouge - Red Heat. Elle poursuit dans le même genre avec Savage Island, Les Maîtres de la Mort ou encore The Chilling. Nominée à l'Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle en 1974, elle reçoit deux Razzie Award sur quatre nominations en cette décennie.
Après les succès de Y a-t-il un flic pour sauver la reine ?, Y a-t-il un flic pour sauver le président ? et Y a-t-il un flic pour sauver Hollywood ?, le comique
Leslie Nielsen tourne avec Linda Blair dans une parodie de L'Exorciste intitulée L'Exorciste en folie ou Y a t-il un exorciste pour sauver le monde ?. Le film subit un échec cuisant (à peine plus d'un million de dollars de recettes) et des critiques désastreuses. En 1996, elle fait un caméo dans le film culte Scream de
Wes Craven qui l'avait déjà dirigée dans L'Été de la peur en 1978. Elle apparaît également dans quelques séries télévisées dont la prestigieuse Perry Mason ou encore Mariés, deux enfants. En 1999, elle se prête à la parodie The Blair Bitch Project starring Linda Blair.
En 2006, Eric Kripke fait appel à elle pour un épisode de la série Supernatural. Intitulé La Main de la justice elle joue le rôle d'un détective enquêtant sur un meurtre.