Mae Murray commence la danse à Broadway en 1906 avec Vernon Castle. En 1908, elle rejoint la troupe des Ziegfeld Follies, où elle devient chef de rang en 1915. Elle devient progressivement une star, à la fois aux États-Unis et en Europe, se produisant avec les plus grands danseurs masculins de l'époque, tels
Clifton Webb,
Rudolph Valentino ou John Gilbert.
Elle fait sa première apparition au cinéma en 1916 dans To Have and to Hold. Elle devient rapidement l'une des valeurs sures de la Metro-Goldwyn-Mayer, avec des films tels que Delicious Little Devil ou Big Little Person en 1919, où elle partage à nouveau la vedette avec Rudolph Valentino. Au sommet de sa popularité, elle crée sa propre société de production avec le réalisateur John Stahl, et même si le succès critique n'est pas toujours au rendez-vous, les films sont rentables.
Son rôle le plus connu reste sans doute celui de Sally O'Hara dans La Veuve joyeuse d'
Erich von Stroheim en (1925), avec John Gilbert. Cependant, l'avènement du cinéma parlant lui sera fatal, comme à beaucoup, et sa carrière décline lentement. En 1931, le film parlant Bachelor Apartment avec
Norman Kerry est sévèrement reçu par la critique, mettant en péril la carrière des deux acteurs au sein du nouveau cinéma parlant.
Sa carrière ne fait que plonger lorsque son quatrième mari, le "Prince" David Mdivani (un noble géorgien dont le frère a épousé Pola Negri) devient son agent et la convainc de quitter la MGM. Elle ne tourne plus et finit sa vie dans la pauvreté, dans une maison de retraite pour gens du spectacle. Elle meurt en 1965, elle est enterrée au Valhalla Memorial Park Cemetery, à North Hollywood, Californie.