Mario Puzo est né le 15 octobre 1920, dans une famille pauvre d'immigrants napolitains habitant dans le quartier de Hell's Kitchen, à New York. Cet héritage se retrouve dans beaucoup de ses livres. Après être sorti diplômé de l'université de New York, il s'engage dans l'armée de l'air américaine pendant la Seconde Guerre mondiale. Il n'a pu combattre en raison de sa mauvaise vue et fut envoyé comme officier des relations publiques en Europe et stationné en Allemagne. Son premier livre, The Dark Arena, paraît en 1955.
Son oeuvre la plus célèbre, Le Parrain, publié en 1969, est fondée sur des anecdotes amassées lorsqu'il était journaliste à sensation.
Le Parrain a été plus tard adapté au cinéma dans une trilogie réalisée par
Francis Ford Coppola, dont les trois volets successifs sont sortis en 1972, 1974 et 1990.
En plus de co-écrire le scénario avec Coppola, Puzo a aussi écrit le premier brouillon du scénario du film-catastrophe, Tremblement de terre, en 1974, qu'il fut incapable de continuer en raison de son engagement dans l'adaptation cinématographique du deuxième épisode du Parrain. Puzo a également co-écrit
Superman : Le Film en 1978 et
Superman II en 1980.
Puzo n'aura jamais vu la publication de son avant-dernier livre, Omerta, mais le dernier manuscrit a été terminé et est devenu sa dernière oeuvre. C'est également le cas pour son dernier roman, Le Sang des Borgia, sorti à l'automne 2001 et terminé par Carol Gino. Dans une revue publiée dans le San Francisco Chronicle, Jules Siegel, qui avait travaillé avec Puzo au Magazine Management Company, a douté que Puzo ait pu finir Omerta et a soulevé l'hypothèse qu'il pourrait avoir été complété par quelques « spécialistes ».
Puzo est mort d'une crise cardiaque le 2 juillet 1999 dans sa maison de Bay Shore, à Long Island, dans l'État de New York. Jusqu'à son dernier jour, Mario Puzo a considéré que Mamma Lucia était son travail le plus beau, le plus poétique et le plus littéraire.