Son père, Harry Chan, était un vendeur de voitures d'occasion sino-américain. Sa mère, Patricia Tilly, était maîtresse d'école. Meg est la troisième des quatre enfants du couple. Elle avait trois ans quand ses parents ont divorcé, et elle suivit sa mère et son beau-père, John Ward, au Canada, en Colombie Britannique. Elle fit ses études à l'Esquimalt High School de Victoria.
A dix ans, elle commença à étudier la danse, et fit ses débuts au cinéma en 1980 dans le film de
Alan Parker Fame. Mais une sérieuse blessure au dos l'obligea à abandonner la danse. Elle se lança alors dans une carrière d'actrice avec deux films (Psycho II et The Big Chill) suivis en 1985 par Agnes of God pour lequel elle fut nominée aux Oscar et gagna un Golden Globe Award. Elle fut Madame de Tourvel, dans
Valmont, la version des Liaisons dangereuses signée Milos Forman.
Meg Tilly écrivit aussi un roman (Singing Songs) qui raconte l'histoire d'une jeune fille et de ses soeurs molestées par leur beau-père. Le livre est autobiographique et fait même allusion à des abus sexuels commis par le beau-père.
Actuellement, Meg Tilly a trois enfants : Emily (née en 1984) et David (né en 1986) de son mariage avec le producteur de films Tim Zinnemann dont elle divorça en 1989, et Will (né en 1990) des fruits de sa relation de cinq ans avec l'acteur britannique
Colin Firth.
Son second mari, John Calley, avait 30 ans de plus qu'elle et avait été président de Sony Pictures. Ils ont été mariés de 1995 à 2002.
Elle est maintenant remariée et vit en Colombie Britannique. Son dernier film date de 1995, car elle a décidé de prendre sa retraite d'actrice pour élever ses enfants.