Michael Brandon connaît une enfance difficile au sein d'une famille modeste des quartiers pauvres de la Big Apple. Cantonné dans des rôles modestes de téléfilms américains, il est surtout connu dans les années 1970 pour avoir eu le premier rôle dans le film de
Dario Argento,
Quatre mouches de velours gris. Il a été marié avec l'actrice
Lindsay Wagner, l'actrice qui incarnait le rôle de Super Jaimie.
Ce n'est que dans les années 1980 qu'il connaît la consécration avec son rôle musclé du flic Jim Dempsey dans la série Mission casse-cou. Il y fait la connaissance de sa partenaire Glynis Barber, qu'il épouse quelques années plus tard et avec qui il a eu un enfant, Alexander, le 21 novembre 1992.
Après Mission casse-cou, on retrouve l'acteur pour une mini-série adaptée des romans policiers de James Hadley Chase, ainsi que dans quelques téléfilms et séries.