Ses débuts au cinéma ont été très difficiles. Jean-Jacques Annaud raconte que lorsqu'il l'a contacté pour jouer dans
Le Nom de la rose, Ron Perlman était sur le point d'abandonner sa carrière. Il est depuis un de ses acteurs fétiches.
Il gagne une certaine reconnaissance à partir de La Belle et la Bête. Il n'obtient son premier premier rôle qu'en 2004 avec Hellboy.
Il ne parle pas français, et pendant le tournage du film La Cité des enfants perdus, il était le seul à ne pas le parler et a donc appris ses répliques sans les comprendre.
En plus de son métier d'acteur, il double dans de nombreux jeux vidéo (comme Fallout ou comme Halo 2) et de nombreuses séries animées. Il est marié à Opal Perlman depuis le 14 février 1981. Ils ont deux enfants, Blake Amanda (née en 1984), et Brandon Avery (né en 1990).