Lorsqu'elle est encore enfant, son père abandonne sa mère et ses six enfants. Elle est élevée par sa mère et sa tante, dans la petite ville perdue de Mexia où les activités sont peu nombreuses. En 1984, elle épouse l'acteur Billy Smith. Ils ont un fils deux ans plus tard, Daniel Wayne Smith. Le mariage avec Billy ne dure que deux ans. L'année suivante, Anna Nicole est engagée dans une boîte de nuit comme strip-teaseuse sous les pseudonymes de Nikki et Robin. Depuis son enfance elle admirait beaucoup
Marilyn Monroe et s'habillait pour lui ressembler. Elle est abordée par un photographe travaillant pour une agence de mannequins. Il lui promet de faire d'elle une star à condition qu'elle fasse ce qu'il lui conseillerait. Elle fait alors appel à la chirurgie esthétique par la pose d'implants mammaires pour obtenir des seins beaucoup plus volumineux (d'où le sobriquet de « pneumatique »), elle prend un peu de poids et s'entraîne à retrousser la lèvre supérieure, augmentant ainsi sa ressemblance avec
Marilyn.
Elle est choisie comme playmate de Playboy (« Miss mai 1992 » puis Playmate de l'année 1993). Comme prévu, elle est comparée à Marilyn Monroe pour sa plastique pulpeuse et sa blondeur péroxydée.
En 1993, alors qu'elle a 26 ans, elle épouse le milliardaire J. Howard Marshall lui-même presque nonagénaire. L'époux meurt en 1996 et Anna Nicole est impliquée dans une bataille juridique contre le fils de son défunt mari, E. Pierce Marshall, au sujet de sa part d'héritage qui s'élevait à 1,6 milliard de dollars. Après plusieurs procédures, parfois en sa faveur, parfois en sa défaveur, elle finit par obtenir en mars 2002, 88 millions de dollars de la succession de son mari. Cette décision est annulée par la Cour d'appel de San Francisco. Le 1er mai 2006, Mme Smith, avait marqué un point en étant autorisée par la Cour suprême à poursuivre son action en justice. Mais le décès du fils de J. Howard Marshall, Pierce Marshall, le 24 juin 2006, modifie la donne.
En 2002, elle est la vedette d'une émission de télé-réalité diffusée sur le câble et titrée The Anna Nicole Show qui a pour sujet sa vie privée et personnelle. Les critiques fusent sur cette émission, certains disant qu'elle était mauvaise à faire pitié. De fait, c'est un succès au début, mais l'audience décroit semaine après semaine. Elle est supprimée en février 2004.
Lors d'une interview télévisée où on lui demandait quel régime elle suivait en tant que playmate, elle répondit : « du poulet frit ». En octobre 2003, elle a fait de la publicité pour la firme TrimSpa qui l'aurait aidée à perdre 14 kg.
Anna Nicole est hospitalisée fin 2006, suite à une pneumonie.