Hayden Panettiere est née à Palisades, Rockland County, New York. Elle est la fille de Lesley R. Vogel, une actrice de soap-opera, et Alan L. "Skip" Panettiere, un pompier. Panettiere signifie "boulanger" en italien. Elle a un frère cadet, Jansen Panettiere, lui aussi acteur.
Hayden a commencé à apparaître dans des films publicitaires à 11 mois, d'abord dans une publicité pour Playskool. Elle a décroché le rôle de Sarah Roberts dans le soap opera ABC One Life to Live (1994-1997). Alors que dans Guiding Light, son personnage Lizzie a combattu la leucémie. Pour attirer l'attention des téléspectateurs à la maladie, et pour améliorer la prise de conscience nationale, la Leukemia and Lymphoma Society lui a donné un prix de reconnaissance spéciale.
Elle devient plus populaire en jouant le rôle de Claire Bennet dans la série Heroes de NBC, créée par Tim Kring. Une jeune lycéenne meneuse de claque avec un pouvoir de régénaration cellulaire spontanée. Grace à son rôle dans Heroes, elle devient une invitée régulière sur le circuit des conventions de science-fiction, invitée à assister à des conventions à travers le monde en 2007, y compris la Gen Con à New York, Comic-Con et Fan Expo Canada. Panettiere s'est plaint que ses options sont parfois limitées, car les gens qui la regardent la voient comme pom-pom girl populaire ou simplement "la blonde".
Elle est apparue dans plus d'une douzaine de longs métrages, plusieurs films réalisés pour la télévision et elle a fait la voix de Dot dans A Bug's Life. Elle a joué le rôle de la fille de l'entraîneur Yoast, Sheryl, dans le film En souvenir des titans. En outre, elle a fait la voix de Kairi dans la série de jeux vidéos Kingdom Hearts pour la console PlayStation 2. Panettiere est apparu sur la chaîne Fox dans la série Ally McBeal en tant que la fille de celle-ci, et avait un rôle d'invitée récurrente dans Malcolm in the Middle et des apparitions dans Law & Order: Special Victims Unit. Elle a joué dans Bring It On: All or Nothing comme une meneuse de claque et avait un rôle de soutien en tant que Adelaide Bourbon dans le récent film indépendant de Shanghai Kiss. Elle est apparue dans le film de Disney Channel Tiger Cruise, dans le film Tante Helen¸ dans le rôle de sa nièce adolescente, et dans Ice Princess, comme une étudiante populaire et patineuse rivale.
Au début de 2007, Panettiere est apparu dans le show MTV Ashton Kutcher-produit, Punk'd. L'apparition a été conçu par sa mère et un "fan" impliqué afin de discuter de ses travaux avec elle. Elle est apparue dans le film Fireflies in the Garden dans le rôle de la version plus jeune du personnage d'Emily Watson, Jane Lawrence. En décembre 2007 Panettiere a été nommé Obsession de l'année par le GQ Magazine de l'année. Forbes estime que elle a obtenu 2 millions de dollars en 2007.
En septembre 2008, Panettiere apparu dans une vidéo satirique, une maquette PSA (message d'intérêt public) sur funnyordie.com, intitulé "Hayden Panettiere PSA: votre voix, votre choix." Encore une fois, en octobre, Panettiere apparue dans une autre satirique vidéo PSA sur funnyordie.com intitulé «votez pour McCain: Il est comme
George Bush, à l'exception âgé et avec une plus mauvaise humeur."
En juillet 2009, Panettiere a joué dans la comédie pour adolescents I Love You, Beth Cooper, dans laquelle elle jouait Beth Cooper, la chef meneuse de claque du lycée.
En 2010, elle joue aussi dans la vidéo britannique de la chanson de Joshua Radin, "I'd Rather Be With You". En mai 2010, Panettiere a signé dans la suite à venir de la frachise Scream, Scream 4. Elle jouera le rôle de Kirby Reed aux côtés de Emma Roberts et Rory Culkin.
En 1999, Hayden a été nominé pour un Grammy pour le film A bug's life. En 2004, elle enregistre la chanson My hero is you et le vidéo qui l'accompagne, pour le film Tiger Cruise dont elle tient elle-même la vedette. L'année suivante, elle enregistre la chanson I Fly pour le film Ice Princess dont elle tient également un rôle. Son premier single Wake up call est sorti en juillet 2008.
Elle est sortie avec Stephen Colletti (Chase Adams dans Les Frères Scott). Puis elle a été la petite-amie de l'acteur Milo Ventimiglia qui est aussi son partenaire dans la série Heroes. Hayden Panettiere et Wladimir Klitschko, champion du monde de boxe ukrainien, sont en couple depuis quelques mois. L'information a été confirmée par le manager du boxeur à un hebdomadaire allemand .