Jean-Claude Dreyfus, débute sa carrière cinématographique en 1973 dans la comédie Comment réussir quand on est con et pleurnichard, de Michel Audiard. Il collabore ensuite à quatre reprises avec Yves Boisset (sur Allons z'enfants,
Le Prix du danger, Radio corbeau et La Tribu), et joue avec des acteurs tels Jean Carmet (Le Sucre), Jean-Paul Belmondo (Le Marginal) ou Jean Rochefort (
Tandem).
On lui doit à partir de 1986 la saga des spots publicitaires des plats cuisinés où il tient le rôle vedette de "Monsieur Marie".
Les années 1990 et une double collaboration avec le cinéaste Jean-Pierre Jeunet marquent un tournant dans la carrière de Jean-Claude Dreyfus. Dans Delicatessen (1991), il incarne un inquiétant boucher. Dans La Cité des enfants perdus (1994) le présente sous la forme d'un étonnant dresseur de puces.
Après avoir fréquenté l'univers de Jean-Pierre Jeunet, Jean-Claude Dreyfus est à l'affiche de la comédie La Cible, puis du thriller Tiré à part du journaliste
Bernard Rappainsi qu'il incarne le Duc d'Orléans dans L'Anglaise et le Duc d'Éric Rohmer, qui lui offre un premier rôle sur grand écran.
En 2003, Jean-Claude Dreyfus apparaît dans Lovely Rita, réalisé par Stéphane Clavier. Il a également travaillé sur Un long dimanche de fiançailles, réalisé par Jean-Pierre Jeunet en 2004.
En 2005, il met en scène à la Maison de la Poésie, à Paris, un spectacle adapté des poèmes de Jehan-Rictus, qu'il joue en duo avec Fabrice Carlier.
En 2009, Jean-Claude Dreyfus assure la narration de l'Opéra Rock Anne de Bretagne d'Alan Simon, lors des deux premières représentations, les 29 et 30 juin au Château des Ducs de Bretagne, à Nantes.
Fin 2010, Jean-Claude Dreyfus sera l'assassin aux 13 crimes, dans le roman Les 13 crimes de Théodem Falls d'Anthony Luc Douzet qui travaille avec lui sur des photomontages pour que le personnage soit le plus proche de l'acteur. Jean-Claude Dreyfus écrira sa "préface". Une adaptation cinématographique est attendue par de nombreux fans.
L'acteur en personne gère le profil Facebook du désormais célèbre assassin.