En 1915, il émigre à Vienne mais revient à Bucarest en 1919 et se tourne vers la peinture. Puis on le retrouve à Paris comme décorateur de théâtre. En 1927 il se rend à New York pour y exposer ses peintures et s'y établit.
En 1934, il débute en tant qu'acteur dans des court-métrages. Il devient par la suite assistant-producteur, metteur en scène de seconde équipe et finalement scénariste et metteur en scène à part entière.
Il commence sa carrière de réalisateur aux États-Unis dans les années 1940 chez Warner Bros., travaillant avec Joan Crawford et John Garfield dans Humoresque (1947) ou avec Jane Wyman dans Johnny Belinda (1948), film qui a obtenu douze nominations aux Oscars, dont celle du meilleur réalisateur.
En 1946, il épouse l'actrice et pin-up Dusty Anderson, au côté de laquelle il vivra jusqu'à sa mort.
Dans les années 1950, il réalise des films pour 20th Century Fox, dont certains demeurent de grands succès comme Comment épouser un millionnaire (How to Marry a Millionnaire) et Titanic (1953) ainsi que La Fontaine des amours (Three Coins in the Fountain) (1954).
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“ Negulesco fait du Minnelli avec cet honorable conte de fées musical, où F. Astaire n'a fort heureusement rien d'un "sugar daddy" libidineux. ”— Hedgehog25 juillet 2022
“ Negulesco transgresse le mélodrame romantique‚ par le Technicolor et le Cinémascope‚ en conte de fées pour jeunes filles de la bonne société ”— georges.b114 avril 2017
“ Noble mélo où l'éveil du corps et de l'esprit fait face à la calomnie et au pire persiflage. Negulesco ponctue son récit de plans superbes ”— Theus31 août 2018