Soeur aînée de l'acteur John Cusack, elle est diplômée d'anglais à l'Université du Wisconsin-Madison.
Joan Cusack passe une grande partie de son adolescence sur les planches, dans une compagnie théâtrale d'improvisation. En 1980, elle débute au cinéma dans My Bodyguard, avec Matt Dillon.
Ce n'est qu'à partir d'apparitions dans deux films aux côtés de son frère John (elle a joué dans dix films avec John), Class en 1983 et Seize bougies pour Sam en 1984, puis un passage dans le programme télévisé Saturday Night Live en 1985, qui lui confèrent un début de notoriété.
Depuis, elle s'impose notamment dans des rôles de femme excentrique, surtout dans Broadcast News, en 1987, Veuve mais pas trop, avec Michelle Pfeiffer et Working Girl, avec Melanie Griffith, Harrison Ford et Sigourney Weaver en 1988.
Working Girl vaut à Joan Cusack une nomination à l'Oscar du Meilleur second rôle féminin.
Dans les années 1990, elle apparaît dans des comédies et s'impose comme un second rôle réputé du cinéma américain : ex-femme de Dustin Hoffman dans Héros malgré lui, soeur déjantée de Robin Williams dans Toys, nounou diabolique dans Les Valeurs de la famille Addams, femme enceinte faisant face aux doutes de son époux quant à sa prochaine paternité dans Neuf mois aussi, fiancée d'un professeur dont elle s'aperçoit qu'il est homosexuel dans In and Out et meilleure amie de Julia Roberts dans
Just married (ou presque).
Forte d'une crédibilité acquise sur les scènes de Broadway, elle prend parfois ses distances avec la comédie, avec le thriller Arlington Road en 1999 mais y revient systématiquement avec High Fidelity, Rock Academy, Les Looney Tunes passent à l'action et Friends with Money.
Elle est mariée à Richard Burke, avocat de Chicago depuis 1993, avec lequel elle a eu deux enfants.