Kal Penn est né et a grandi à Montclair dans le New-Jersey. Ses parents étaient tous deux des immigrants indiens. Il a étudié à la Marlboro Middle School où il joua du saxophone baryton dans un groupe de jazz. Il fut diplômé en sociologie à l'Université de Californie à Los Angeles.
Kal Penn s'est fait connaître du grand public grâce au rôle d'Ahmed Amar dans la série 24 heures chrono, puis celui du docteur Lawrence Kutner dans la série
Dr House.
Au début de l'année 2009, Kal Penn a stoppé sa carrière artistique pour s'orienter vers la politique en rejoignant l'administration Obama à la Maison Blanche. En juin 2010, il quitte son poste pour honorer un engagement antérieur à son arrivée à la Maison Blanche : participer au tournage du troisième film de la franchise "Harold and Kumar", dont il tient un des rôles principaux.
Après le tournage, il rejoint à nouveau l'équipe Obama en novembre 2010.
Penn fut végétarien pendant qu'il filmait Harold & Kumar Go To White Castle. Les techniciens lui faisaient parvenir des hamburgers de soja.
Penn fut un propagandiste pour la campagne de Barack Obama. Il apparaît dans les vidéos d'Obama Sí Se Puede Cambiar par Andres Useche, et dans We are one auprès du comédien George Lopez : pour l'inauguration et la célébration au Lincoln Memorial. Par la suite, au début 2009, on lui offre le poste de directeur associé des relations publiques de la Maison-Blanche, auprès de l'administration d'Obama. Il accepte l'offre et quitte pour cela la série
Dr House dans laquelle il évoluait jusqu'alors.