Elle grandi à Tucson dans l'Arizona. Elle étudie à l'Université de l'Arizona, où elle s'implique dans le théâtre régional. Elle s'installe ensuite à Chicago et travaille au Piven Theatre Workshop.
Elle rejoint alors la National Public Radio et la production de la pièce Né Coupable. Sa première apparition majeure à la télévision sera dans Le Drew Carey Show en 1995 où elle a joue Niki Fifer, la petite amie de Drew. Elle joue ensuite Carol Nelson dans Le journal intime d'un homme marié (HBO, 2001) puis Norm Macdonald dans The Norm Show.
En 2004, elle s'installe à New York, rejoint la troupe de comédie Brûle le Manhattan et joue un certain nombre de pièces à Broadway et le rôle d'un transsexuel dans un épisode de la série Les Experts : Las Vegas.
En 2005, elle joue le docteur Addison Montgomery dans la série Grey's Anatomy. Addison Montgomery ne devait apparaître que dans cinq épisodes mais les producteurs, convaincus par le succès du rôle de Walsh et par le triangle amoureux Addison/Derek/Meredith, font de Walsh un personnage régulier de la série.
Le 1er septembre 2007, Kate Walsh a épousé Alex Young, coprésident de la division Production de la
Twentieth Century Fox. Le 28 novembre 2008, après 15 mois de mariage , ils se sont separés.
Kate a tourné plusieurs publicités pour Cadillac.
En 2008, elle apparaît dans le clip Yes We Can.
Kate Walsh est très impliquée dans l'adoption d'animaux domestiques. Elle participe souvent à des campagnes de sensibilisation. Le 7 février 2008, Kate participait à l'ouverture officielle du centre d'adoption de chien Pedrigree Dogstore à Times Square.