Khandi Alexander débute par de nombreux petits rôles sur le petit et le grand écran. Après une apparition en 1993 aux côtés de Janet Jackson dans son Poetic Justice, elle joue la même année dans Tina, le film sur la vie de Tina Turner. Dix ans plus tard et quelques longs métrages à son actif, elle donne la réplique à Kurt Russell et Ving Rhames dans le thriller Dark Blue. À la télévision, elle apparaît dans plusieurs séries : La Femme Nikita, Cosby Show, New York Police Blues, New York 911, New York unité spéciale. En 1995, elle intègre le casting de la sitcom Infos FM. Mais son rôle le plus marquant est celui de Jackie, la soeur du Dr Benton dans Urgences. Anthony E. Zuiker lui propose en 2002 de rejoindre l'équipe des Experts : Miami dans le rôle du Dr Alexx Woods.
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“ Une redéfinition de la comédie romantique à base de sperme, morve, et couilles en gros plan qui nous venge de tous les Hugh Grant movies. ”— DickAutoMe20 juillet 2011
“ Mis en parallèle avec Pulp Fiction, Mary à tout prix consacre les chiottes comme ultime lieu de perdition pour les hommes. N'y allez pas. ”— juliendg 9 octobre 2013