Il est principalement connu pour les films qu'il a tournés étant enfant. Il apparaît très jeune dans des seconds rôles puis il devient une vraie star en 1990 dans Maman, j'ai raté l'avion où il joue aux côtés de son frère cadet Kieran Culkin.
Grâce au succès de ce film, il fut de 1990 à 1994 l'enfant acteur le mieux payé de tous les temps (plusieurs millions de dollars par film). Il enchaîne ensuite plusieurs films grand public (My Girl, Maman j'ai encore raté l'avion,
Richie Rich).
Durant la même époque, ses parents se disputent devant les tribunaux la « poule aux oeufs d'or » que représente leur fils (par la suite Macaulay dénoncera de nombreuses fois son père, Christopher Culkin, comme un père abusif avide d'argent).
En 1994, ne supportant plus la pression du métier, des producteurs et sentant venir la lassitude du public (et la sienne), il décide de mettre un terme à sa courte carrière cinématographique qui s'avérera n'être qu'une parenthèse de dix ans.
Il ne revient à la comédie qu'en 2003, semble-t-il par réel amour du métier, son enfance l'ayant mis à l'abri du besoin. Entre-temps il est aussi apparu au théâtre (Madame Melville à Londres en 2001 avec Irène Jacob).
Malgré le succès relatif de sa nouvelle carrière cinématographique, il souhaite continuer dans cette voie.
Ses frères
Kieran et
Rory ainsi que sa soeur Quinn sont eux aussi acteurs. L'acteur a été en couple avec l'actrice Mila Kunis de 2002 à 2010. Il est le neveu de l'actrice Bonnie Bedelia.
Macaulay est aussi le parrain de deux des trois enfants de Michael Jackson (Prince Michael I Jackson et Paris Katherine Jackson).
Culkin a commencé à l'âge de quatre ans, figurant dans une production de Bach Babies au
New York Philharmonic. Il a continué à figurer dans des petits rôles,à la télévision et au cinéma pendant les années 1980. Durant cette période, il joue une victime d'enlèvement dans un épisode de la série d'action populaire The Equalizer. Il est aussi apparu dans le film Uncle Buck avec John Candy qui était aussi dans le film Maman j'ai raté l'avion..
Culkin accède à la célébrité avec son rôle de Kevin McCallister dans le blockbuster Maman j'ai raté l'avion (1990).
En 1992 il accepte de reprendre son rôle de Kevin McCallister dans Maman j'ai encore raté l'avion : perdu dans New York (1992) qui connaîtra le même immense succès que le premier volet.
Pendant ce temps, Macaulay a construit une relation d'amitié avec la légende de la pop Michael Jackson, alors qu'il fait partie du clip "Black or White".
D'ailleurs après le clip, ils resteront toujours très proches, Michael devenant en quelque sorte son baby-sitter de luxe.
Il est par ailleurs le parrain de ses enfants Prince Michael I et Paris Katherine Jackson.
Macaulay a également joué, la bande dessinée intitulée Kid dans le Saturday Morning et a été accueilli sur le plateau du célèbre Saturday Night Live à la fin de l'année 1991. Malgré l'énorme succès de Maman j'ai raté l'avion, Maman j'ai encore raté l'avion, My Girl et d'autres productions dans lesquelles Macaulay a joué telles que The Good Son, Rends la monnaie, papa, Richie Rich ; il n' a plus connu autant de succès.
Il est aussi apparu dans une version filmée de The Nutcracker en tenant le rôle titre en 1993, qui a été mise en scène par George Balanchine en 1954 à New York City. En 1998, il apparait pour la deuxième fois dans un clip, cette fois-ci il s'agit du clip de la chanson "Sunday" du groupe de rock Sonic Youth.
En 2006, il publie une autobiographie sentimentale "Junior", où il raconte sa célébrité vécue enfant, les relations difficiles qu'il entretient avec son père. Culkin joue dans Sex and Breakfast, une comédie noire écrite et réalisée par Miles Brandman. Le tournage de ce film a commencé en septembre 2006 et est sorti en novembre 2007.