Mary Elizabeth Winstead a fait ses débuts à la télévision en guest star dans une série très populaire : Les Anges du bonheur.
Elle se fait connaitre du grand public à partir de 2006, obtenant systématiquement ses rôles les plus importants dans des thrillers. Ainsi, elle joue le rôle principal dans
Destination Finale 3, puis enchaine dans
Boulevard de la Mort de
Quentin Tarantino. Elle y joue le rôle d'une actrice pour un film de Cheerleader (Pom-Pom Girl). En 2007, dans Die Hard 4 : Retour en enfer, elle interprète le rôle de la fille de John McLane (
Bruce Willis).
Dans un genre différent, elle est en 2006 une des pièces du film choral Bobby d'
Emilio Estévez, construit autour des dernières heures de Robert « Bobby » Kennedy, le frère cadet de JFK.