Neal Mc Donough a commencé sa carrière en jouant dans les séries américaines. Il est encore et souvent présent au casting des nouvelles séries à succès comme Desperate Housewives.
Dans les années 1990, il apparaît dans les séries China Beach, Code Quantum, JAG, Le Client, New York Police Blues, Murder One, Invasion ou encore Profiler et Le Flic de Shanghai.
Dès 2000, on le voit également dans les séries Frères d'armes, X-Files : Aux frontières du réel, Boomtown, New York 911, Traveler, NIH : Alertes médicales ou encore la 5e saison de Desperate Housewives (2008).
Au cinéma, Neal McDonough a joué dans les films
Prisonniers du temps (2004) de Richard Donner, Tolérance zéro (2004) de Kevin Bray, The Last Time (2006) de Michael Caleo, Mémoires de nos pères (2006) de Clint Eastwood ou encore Coast Guards (2006) de Andrew Davis.
En 2007, on le voit dans Hitcher de Dave Meyers et 88 minutes de Jon Avnet. En 2009, il est à l'affiche de Trahison de Jeffrey Nachmanoff, aux côtés de Don Cheadle.