Oswalt est né à Portsmouth, en Virginie, fils de Carla et Larry J. Oswalt. Il a grandi dans l'état d'Ohio et Tustin Meadows en Californie, avant de s'installer à Sterling, en Virginie, et a été diplômé en 1987 au collège Broad Run High School, à Ashburn, en Virginie. Il a fréquenté le Collège de William et Mary, où il s'est spécialisé en anglais et a été initié dans le chapitre Alpha Theta de la Fraternité Phi Kappa Tau.
Oswalt a commencé à effectuer la comédie stand-up dans la fin des années 1980 ou au début des années 1990, par son propre aveu. En 1998, il est choisit pour interprêter Spence Olchin dans le sitcom Un gars du Queens, jusqu'a la fin de la série en 2005. Par la suite, deux annés plus tard (2007), il prête sa voix a « Rémy » dans le film d'animation
Ratatouille, ou il a été en nomination aux Annie Awards 2008 dans la catégorie « Meilleur doublage pour un film d'animation dans un premier rôle ». Le 26 février 2009, Patton a enregistré son troisième album de comédie intiutlé Ma faiblesse est forte (en anglais : My Weakness is Strong). Il a été diffusé sur Comedy Central le 23 août 2009 et est sorti en DVD deux jours plus tard. L'album a été nominé aux Grammy Award. En janvier 2011, Oswalt a publié son premier livre, intitulé Zombie Spaceship Wasteland.
Oswalt est marié a l'écrivaine Michelle McNamara Eileen depuis le 24 septembre 2005. Leur fille, Alice Rigney Oswalt, est né le 15 avril 2009 .