Il fait ses classes au TNP de
Vilar et chez Jacques Lecoq. Après de nombreux rôles au théâtre et à la télévision, il fonde sa première compagnie en 1975 et monte Rashomon d'après Akutagawa Ryunosuke. En 1983, il crée le TBM, Théâtre des Boucles de la Marne, à Champigny. En 2003, il est nommé directeur du Théâtre Mouffetard, théâtre municipal du 5ème arrondissement de Paris.
Ancien Président de l'ADAMI, il est Chevalier des Arts et des Lettres et Chevalier de l'Ordre national du Mérite.
Pierre Santini est surtout connu du grand public pour ses rôles dans de nombreux feuilletons, séries et téléfilms français.