Sandrine Bonnaire débute au cinéma en tant que figurante dans La Boum et Les Sous-doués en vacances. Elle est révélée au public l'année suivante par le film de Maurice Pialat, À nos amours où sa jeunesse, sa fraîcheur, sa spontanéité et sa sensualité crèvent l'écran. Pour sa prestation, elle gagne à seize ans le César du meilleur espoir féminin. Sa carrière est désormais lancée et son rapport avec ce metteur en scène, qui l'avait auparavant choisie sur un casting où elle accompagnait l'une de ses soeurs, s'affirme comme une ligne de force dans sa jeune filmographie puisqu'elle tourne deux autres films avec lui :
Police et
Sous le soleil de Satan, récompensé par la Palme d'or au Festival de Cannes en 1987.
Tout au long de sa carrière, Sandrine Bonnaire s'illustre dans un registre plutôt sombre et grave comme dans Sans toit ni loi d'Agnès Varda où elle joue une jeune marginale qui finit par mourir de froid. Son interprétation lui vaut, en 1986, un deuxième César, en tant que « Meilleure actrice » cette fois, devenant ainsi la plus jeune comédienne à être distinguée dans cette catégorie (19 ans). Sandrine Bonnaire avoue elle-même que son apparence doit évoquer la gravité ; gravité que des réalisateurs comme Patrice Leconte, Jacques Doillon, Jacques Rivette, André Téchiné ou encore Claude Chabrol exploitent à bon escient. Sa prestation troublante dans Monsieur Hire est saluée par une nouvelle nomination aux Césars et son rôle subversif de bonne analphabète et meurtrière dans La Cérémonie est distingué par la Coupe Volpi de la meilleure interprétation féminine à Venise en 1995, ex æquo avec Isabelle Huppert. Dans les années 2000, elle trouve pourtant une note de jeu plus légère et pétillante dans des films comme
Mademoiselle de Philippe Lioret ou Je crois que je l'aime de Pierre Jolivet entre autres même si elle reste intimement liée à un cinéma d'auteur sérieux.
En 2006, dans le téléfilm Le Procès de Bobigny, elle joue le rôle d'une personne vivante, la mère d'une jeune fille mineure ayant avorté en 1972, ce qui donna lieu à un procès historique de l'avortement. Ce qu'elle commente dans une interview : « Ça oblige à mettre de côté son ego de comédienne. Il faut être dans le vrai parce que, toujours, il y a cette pensée que l'autre, la personne concernée, verra le film. La pensée de ne pas trahir, même s'il s'agit d'une adaptation. »