Sophia Anna Bush est la fille unique de Charles et Maureen Bush. Sophia a passé ses années de lycée à Westridge School for Girls qui est une petite école privée qui n'accepte que les filles. Sophia participait aux activités extra-scolaires comme le volleyball ou le théâtre, qui par la suite, deviendra l'une de ses passions. Sophia débute sa carrière de comédienne sur la scène de son lycée. Elle n'a aucun lien de parenté avec la Famille de George Bush.
C'est au cours de sa dernière année, en 2000, que Sophia est devenue The Pasadena Rose Queen (Reine des Roses de Pasadena). C'est grâce à cette récompense que Sophia se fait remarquer. Afin de continuer dans ses études, elle est ensuite allée à l'USC (University of Southern California) pour étudier le journalisme. Durant sa troisième année d'études, elle devient membre de Kappa Kappa Gamma. En 2003, elle apparait en tant que personnages secondaires dans deux séries-télévisées : Nip/Tuck le temps de 3 épisodes dans le rôle de Ridley et Sabrina, l'apprentie sorcière où elle a joué le rôle de Makenzie.
Toujours en 2003, le grand public la découvre dans Les frères Scott laissant ainsi ses études à l'USC. Direction la ville de Wilmington, en Caroline du Nord avec toute l'équipe de One Tree Hill. Sophia laisse alors sa famille et ses amis à Pasadena, la ville où elle a été élevée. Là-bas, Sophia Bush et
Chad Michael Murray se marient le 16 avril 2005 mais ils divorcent dès septembre de la même année après une demande d'annulation de mariage de la part de Sophia. Depuis 2006, elle sort avec une autre vedette de la série One Tree Hill, Austin Nichols qu'elle a rencontré par l'intermédiaire de
Jake Gyllenhaal. Elle a récemment confié que c'est d'ailleurs pour se rapprocher de sa belle qu'Austin Nichols a intégré le casting des Frères Scott.
Côté cinéma, elle devait à l'origine interpréter le rôle de Kate Brewster dans Terminator 3: Rise of the Machines en 2002 mais après avoir travaillé quelques jours sur le plateau, les producteurs l'ont jugé trop jeune pour interpréter ce rôle qui a été joué finalement par
Claire Danes. Sophia apparait dans quelques second rôles entre 2002 et 2005 tel que Van Wilder, Point of origin, Learning Curves et Supercross, avant d'être en tête d'affiche du film «
John Tucker doit mourir » aux côtés de
Brittany Snow,
Arielle Kebbel, Ashanti et de
Jesse Metcalfe en 2006. S'en suit également « Stay Alive » en 2006 au côté de
Frankie Muniz ou encore
Jon Foster. Puis en 2007, Sophia joue dans «
The Hitcher », une film mélant action à horreur où elle interprète Grace Andrews la petite amie du personnage principal joué par Zachary Knighton. En 2008, elle joué dans The Narrows au cote de
Kevin Zegers. Sophia a tourné le film Table for Three aux côtés de
Jesse Bradford et de Jennifer Morrison prévu pour l'année 2009 et qui sortira en DVD.
Depuis quelques temps, elle a utilisé sa célébrité pour sensibiliser le public à plusieurs questions d'ordre social. Parmi ces thèmes émergent la position contre la discrimination des personnes homosexuelles, la cause de l'environnement en général, les économies d'énergie, le recyclage et, récemment, une récolte des fonds destinés à aider les personnes vivant dans la région du Golfe du Mexique touchée par la catastrophe de la plate-forme pétrolière Deepwater Horizon qui a eu lieu le 20 avril 2010. L'artiste a personnellement visité la Louisiane et a témoigné dans plusieurs entrevues de l'horreur ressentie à la vue de ces lieux dévastés. La récolte des fonds est actuellement en cours sur Internet via le site web de crowdsourcing Crowdrise.com. L'actrice a affirmé qu'elle allait courir un demi-marathon en Novembre prochain pour soutenir la récolte des fonds, et ce, malgré son asthme et son genou qui l'empêche de courir depuis ses 13 ans suite à une blessure.