Élevé dans un milieu artistique et intellectuel favorisé, Spike Lee a été élève du prestigieux Morehouse College, université destinée à former les élites noires américaines puis de la Tisch School of the Arts, école de cinéma la plus renommée de la côte Est des États-Unis. Son oeuvre se focalise principalement sur la communauté afro-américaine et plus généralement sur les problèmes sociaux et identitaires des minorités.
Spike Lee a révélé des acteurs aujourd'hui reconnus comme Denzel Washington, Halle Berry, Samuel L. Jackson ou John Turturro.
Son oeuvre prolifique, souvent polémique et pertinente par le regard qu'il porte sur la société américaine avec des films comme She's Gotta Have It (1986), Mo' Better Blues (1990),
Malcolm X (1992) ou encore
La 25e heure (25th hour) (2002) en font un cinéaste américain incontournable.
En 2006 il réalise un film document sur La Nouvelle Orléans touchée par l'ouragan Katrina, interviewant plus de cent victimes et parcourant la ville dévastée avec notamment, Terence Blanchard, trompettiste travaillant sur la musique de ses films depuis vingt ans et natif de cette ville. En deux parties de deux heures,
Katrina (When the Levees Broke) - en:When The Levees Broke: A Requiem In Four Acts a été diffusé sur HBO. En été 2009, Spike Lee tourne son documentaire Kobe Doin' Work sur la préparation et l'implication de la star NBA Kobe Bryant lors d'un match opposant son équipe des Los Angeles Lakers à celle des San Antonio Spurs. Pour 2011 Spike Lee entreprend de tourner un documentaire sur Michael Jordan. Le film sera présenté au prochain festival de Cannes.