De son nom complet Victor Charles Buono, il naquit à San Diego, en Californie, c'est le fils de Victor Francis Buono (28/05/1907-17/05/1981) et de Myrtle Belle Keller (19/10/1909 -27/08/1979).
Il débuta sa carrière à l'âge de 18 ans dans la pièce "Volpone" avec la troupe de l'Old Globe Theatre. En 1962,
Robert Aldrich lui donne sa grande chance en lui proposant un rôle dans Qu'est-il arrivé à Baby Jane ? Il y est Edwin Flagg, un pianiste trentenaire un rien guindé et plutôt apathique, qui vit avec sa vieille mère. Il finit par être engagé comme accompagnateur par Jane Hudson (
Bette Davis), une vieille femme qui fut il y a bien longtemps une enfant star. Il comprend, dès leur premier rendez-vous, que celle-ci n'a plus tous ses esprits, mais rentre dans son jeu par appât du gain. Ce rôle, joliment écrit, et brillamment tenu, lui vaut une nomination aux oscars. Dès lors, sa carrière est lancée. Son poids (180 kg) le limite à certains rôles. Souvent cantonné dans des rôles de super vilains dans de nombreuses séries télévisées, de Batman à L'Homme de l'Atlantide en passant par Les mystères de l'ouest.
Victor Buono est décédé d'une crise cardiaque dans son ranch de Apple Valley en Californie à l'âge de 43 ans.