Sheedy naît à New York d'un père catholique irlandais (John J. Sheedy jr) et d'une mère juive (Charlotte Baum), agent littéraire, impliquée dans les mouvements pour la condition féminine et les droits de la personne. Elle est élevée principalement comme catholique, bien qu'elle se soit plutôt identifiée depuis comme bouddhiste et juive. Ses parents divorcent en 1971 et sa mère révèle en 1980 qu'elle est lesbienne. Elle a un frère, Patrick, et une soeur, Meghan.
À l'âge de six ans, elle danse avec l'American Ballet Theatre et à douze ans, elle écrit une histoire pour enfants intitulée She Was Nice to Mice (Mémoires d'une souricette) qui se voit publiée par McGraw-Hill et devient un bestseller.
Le 19 juin 1975, elle passe au jeu télévisé To Tell the Truth en tant que jeune écrivain. La même année, sa mère a intenté une poursuite contre les propriétaires du
delicatessen Zabar's, à New York, pour avoir omis de la protéger contre une tentative d'agression sexuelle.
Sheedy commence à jouer des rôles dans des productions locales durant son adolescence. Après avoir joué dans plusieurs téléfilms en 1981, ainsi que dans trois épisodes de la série télévisée Hill Street Blues en 1983, Sheedy fait son début au cinéma dans Bad Boys (1983), un film mettant en vedette
Sean Penn. Les années 1980 sont sa période la plus active, avec des rôles dans WarGames,
The Breakfast Club et
Short Circuit.
Sa carrière à Hollywood semble avoir été difficile. Elle a affirmé qu'elle a refusé des rôles qui lui étaient proposés parce qu'elle aurait eu à jouer l'objet sexuel.
Dans les années 1990, Sheedy se fait soigner pour une dépendance aux somnifères. Elle s'inspire de cette expérience lorsqu'elle interprète une photographe toxicomane dans le film
High Art (1998), étape importante de sa carrière. Elle s'identifie alors beaucoup au personnage de la photographe Lucy Berliner.
En 1999, Sheedy interprète le rôle principal de la comédie musicale
Hedwig and the Angry Inch et est la première femme à jouer le rôle du transsexuel allemand Hedwig. Elle quitte ce rôle à la suite de mauvaises critiques.
Elle retrouve son ancienne co-vedette
Anthony Michael Hall, du film The Breakfast Club, lorsqu'elle joue le rôle vedette dans l'épisode Destinée (Playing God) de l'émission télévisée The Dead Zone en 2003.