Après des études de médecine, il devient critique de cinéma pour différents journaux. Au lendemain de la Deuxième Guerre mondiale, il collabore à l'écriture de scénarios pour des réalisateurs comme Gianni Franciolini, Pietro Germi, Alessandro Blasetti, Mario Camerini, Roberto Rossellini, Alberto Lattuada. Auparavant, il participa au scénario des
Amants diaboliques (Ossessione) de
Visconti, oeuvre-phare du néoréalisme. Il passe à la réalisation en 1953 avec Le Soleil dans les yeux. Même quand ils prennent un tour plus dramatique, la plupart de ses films ont été écrits en collaboration avec
Ettore Scola et Ruggero Maccari, parfois avec
Agenore Incrocci et
Furio Scarpelli (Age et Scarpelli), les quatre grands scénaristes et piliers de la comédie à l'italienne. Antonio Pietrangeli est connu pour s'être intéressé à la condition féminine dans la société italienne, à une époque où ce thème n'était pas ou peu traité, notamment dans Adua et ses compagnes, film qui contribua beaucoup à sa renommée, La Parmigiana et Je la connaissais bien. Antonio Pietrangeli meurt noyé accidentellement durant le tournage du film Quand, comment et avec qui ?.