Fils d'un journaliste et critique de théâtre (Tomaso Monicelli), il étudie l'histoire et la philosophie à l'université de Pise et de Milan. Il fait ses débuts comme critique en 1932.
En 1934, il co-réalise avec Alberto Mondadori deux films Il Cuore rivelatore et I ragazzi della via Paal ; ce dernier sera programmé l'année suivante au Festival de cinéma de Venise. Il est ensuite l'assistant de différents réalisateurs (Gustav Machaty, Pietro Germi, Giacomo Gentilomo, Mario Camerini, Mario Bonnard, etc). En 1937, il réalise Pioggia d'estate (La Pluie d'été) sous le pseudonyme de Michele Badiek.
De 1939 à 1949, il se consacre principalement à l'écriture de scénarios et au métier d'assistant-réalisateur. Il revient ensuite à la réalisation de petits films comiques, en collaboration avec Steno (Stefano Vanzina) : ils réaliseront alors ensemble de nombreux films avec l'acteur Totò. À partir de 1953, il réalise sous son propre nom ses films tout en poursuivant son activité de scénariste. Il remporte deux bons succès comiques avec
Le Pigeon et
La Grande Guerre.
À la fin de l'année 1974, son ami Pietro Germi lui confie la réalisation de Mes chers amis, étant lui-même en trop mauvaise santé pour participer au tournage. Le film est remporte un grand succès en Italie et Monicelli reçoit son premier David Di Donatello de meilleur réalisateur.
Le réalisateur se suicide le 29 novembre 2010 en sautant par la fenêtre de sa chambre de l'hôpital San Giovanni, à Rome, où il était soigné pour un cancer en phase terminale. Il était âgé de 95 ans.