Né à Tulsa, Bill Hader est scolarisé au Patrick Henry Elementary School, à l'Edison Junior High and Cascia Hall Preparatory School, avant d'intégrer The Art Institute of Phoenix and Scottsdale Community College. C'est grâce à sa participation dans l'émission humoristique Saturday Night Live, dans lequel il officie depuis 2005, qu'il se fait remarquer.
Ses véritables débuts au cinéma se font l'année suivante avec Toi et moi... et Dupree, puis rencontre Judd Apatow, avec qui il deviendra l'un de ses collaborateurs les plus fidèles : Apatow le dirige dans un de ses longs métrages (En cloque, mode d'emploi), et le fait apparaître dans quatre des films qu'il produit, dont SuperGrave (2007), Sans Sarah rien ne va ! et Délire Express (2008).
De 2008 à 2009, il joue dans plusieurs films : Tonnerre sous les tropiques, incarnant l'assistant de Tom Cruise, La Nuit au musée 2, où il est le général Custer, un shaman dans L'An 1 : des débuts difficiles et l'assistant directeur dans
Adventureland : un job d'été à éviter, tout en prêtant sa voix à l'un des personnages de L'Age de glace 3 et le personnage principal du film Tempête de boulettes géantes.