Bruno Todeschini suit les cours de l'École supérieure d'art dramatique de Genève avant d'entrer au Théâtre des Amandiers à Nanterre en 1986. Il y interprète des rôles au théâtre sous la direction de Patrice Chéreau, qui plus tard le fera jouer dans ses films (Hôtel de France en 1987,
La Reine Margot, Ceux qui m'aiment prendront le train).
Révélé en 1992 dans La Sentinelle d'Arnaud Desplechin, il se consacre avant tout au cinéma d'auteur : on le voit dans des films de Téchiné (Ma saison préférée),
Rivette (Haut bas fragile), Pascale Ferran,
Haneke, Xavier Giannoli...
Il apparaît également dans des productions destinées à un plus grand public, comme
Le Libertin, et surtout à la télévision. Il a notamment joué dans Un amour à taire, Les Rois maudits, Petits meurtres en famille.
Il est nommé aux Césars en 2004 pour son rôle dans Son frère de Patrice Chéreau. Il retrouve Valeria Bruni-Tedeschi dans Un couple parfait en 2006.
Bruno Todeschini est marié avec Sophie Broustal. Ils ont une fille, Paloma, née en juin 2006.