Shue est née à Wilmington, Delaware. Sa mère, Anne Harms (née Wells), a été cadre de banque et le vice-président de la division Private Banking de la Société des produits chimiques. Son père, James Shue, est un avocat et un promoteur immobilier et le président de l'International Food and Beverage Corporation et il a été candidat républicain, une fois, sans succès, pour siéger au Sénat américain du New Jersey. Son jeune frère, Andrew, est également un acteur. Shue a grandi à Bergen dans le comté d'Essex dans le New Jersey. Ses parents ont divorcé alors qu'elle était en quatrième année. Shue est diplômée de Columbia High School, à Maplewood, New Jersey, et a assisté à Wellesley College et à l'université Harvard, où elle se retira pour poursuivre sa carrière d'actrice. Elle est retournée à Harvard pour y terminer ses études en 2006. Shue a été placardée dans le hall d'entrée dans Wall-Britannique High School en 1994, avec son frère, l'acteur Andrew Shue.
Bien que née dans une famille aisée, Elisabeth Shue n'a pas une enfance particulièrement heureuse. Elle parvient néanmoins à apaiser son quotidien en rejoignant le Wellesley College, une école pour filles.
Durant ses études, elle gagne un peu d'argent de poche en tournant quelques publicités de télévision. En 1984, elle obtient son premier rôle au cinéma, celui de la petite amie de Ralph Macchio dans Karaté Kid ; la même année elle interprète le rôle d'une adolescente, fille de militaires, dans la série Call to Glory. Puis elle part à Harvard où elle étudie les sciences politiques.
Elle continue à tourner dans quelques films, dont
Cocktail en 1988 aux côtés de Tom Cruise, mais ses rôles de "gentille petite amie" n'augurent pas une grande carrière. En 1992, son frère
Andrew obtient un rôle important dans la série Melrose Place, éclipsant encore plus sa soeur. Mais elle revient au-devant de l'affiche en 1995 dans le film Leaving Las Vegas grâce au rôle d'une prostituée venant en aide à un alcoolique suicidaire (interprété par Nicolas Cage), rôle qui lui vaut une nomination pour l'Oscar de la meilleure actrice. Ce film de Mike Figgis marquera le tournant de sa carrière.
Elle enchaîne dès lors des films à succès, comme
Le Saint (1997), Harry dans tous ses états (1997, sous la direction de Woody Allen), Palmetto (1998) ou L'Homme sans ombre (2000).