Fille d'un père pasteur baptiste de Richmond (Virginie) et d'une mère originaire de Nashville (Tennessee), elle commence à 18 ans une carrière d'actrice en chantant dans des vaudevilles et en se produisant à la radio. En 1932, elle fait ses débuts au cinéma où on la cantonnera essentiellement à des rôles de domestiques. En 1936, Show Boat lui vaut d'être une première fois remarquée.
Mais c'est en 1939, avec son rôle de Mamma dans
Autant en emporte le vent, qu'elle atteint la renommée. Lors de la Première mondiale au ségrégationniste Fox Theater à Atlanta le 15 décembre 1939, on lui interdit l'accès à la projection. Elle obtiendra ensuite l'Oscar du Meilleur second rôle féminin, devenant la première artiste noire à obtenir cette récompense (le 29 février 1940). Vingt-quatre années s'écouleront avant de voir un autre acteur noir recevoir un Oscar (
Sidney Poitier).
Elle était la soeur des acteurs et chanteurs Sam McDaniel (mort en décembre 1962), Etta McDaniel (morte en décembre 1946) et Otis McDaniel. Elle fut mariée quatre fois.